Ex vivo investigation of mechanisms to prevent oxidatively induced alterations in axonal mitochondria in murine nervous system models

Abstract

Mitochondrial alterations are known to play a key role in the early stages of multiple sclerosis (MS) and happen as a result of oxidative stress. These alterations are believed to promote neuronal damage, thereby causing neuronal loss and leading to increasing disabilities. Here, I summarize three of our studies that aimed to investigate possible mechanisms underlying oxidative-stress-induced mitochondrial alterations. In the first study we investigated the influence of blocking voltage-gated axonal sodium channels and mitochondrial calcium uniporters on mitochondrial alterations as downstream effects of oxidative stress. This was investigated using explanted murine spinal roots as an ex vivo model of the peripheral nervous system. In the second study and using the same model, we evaluated the effects of teriflunomide, an approved disease-modifying treatment for MS, on oxidatively caused mitochondrial alterations. In the third study we explored the effects of teriflunomide on oxidative stress-induced mitochondrial alterations in acute hippocampal slices, which represent an ex vivo model of the central nervous system. In summary, we have proved that ion channel inhibitors and teriflunomide are beneficial in terms of preventing oxidative-stress-induced mitochondrial alterations. Moreover, we have contributed to the understanding of neurodegenerative pathomechanisms in an oxidative paradigm, which might help in the future development of anti-neurodegenerative drugs.

Mitochondriale Veränderungen spielen bereits in frühen Stadien der Multiplen Sklerose (MS) eine entscheidende Rolle und treten als Folge von oxidativem Stress auf. Diese Veränderungen fördern neuronale Schäden, verursachen so den Untergang von Neuronen und führen zu zunehmenden Behinderungen. Hier fasse ich drei Studien zusammen, deren Ziel es war, mögliche Mechanismen zu untersuchen, die den, durch oxidativen Stress ausgelösten, mitochondrialen Veränderungen zugrunde liegen. In der ersten Studie haben wir den Einfluss der Blockade von spannungsgesteuerten axonalen Natriumkanälen und mitochondrialen Kalziumuniportern auf mitochondriale Veränderungen als nachgeschaltete Effekte von oxidativem Stress in Spinalnerven als einem ex vivo Model des peripheren Nervensystems untersucht. In der zweiten Studie haben wir die Auswirkungen von Teriflunomid, einem zugelassenen, krankheitsmodifizierenden Medikament zur Behandlung der Multiple Sklerose, auf oxidativ verursachte mitochondriale Veränderungen im selben Modell untersucht. In der dritten Studie haben wir die Auswirkungen von Teriflunomid auf die durch oxidativen Stress hervorgerufenen mitochondrialen Veränderungen in akuten Hippocampusschnitten als einem ex vivo Model des zentralen Nervensystems untersucht. Zusammenfassend haben wir nachgewiesen, dass Ionenkanalinhibitoren und Teriflunomid die durch oxidativen Stress induzierten, mitochondrialen Veränderungen verhindern können. Darüber hinaus haben wir das Wissen über neurodegenerative Pathomechanismen in einem oxidativen Paradigma erweitert. Dies kann dazu beitragen, in Zukunft anti-neurodegenerative Medikamente zu entwickeln.