Cytokine Profile in Inflammatory Cardiomyopathy. Are there Differences in Cytokine Expression between Mild and Severe Courses?

Abstract

Background: Inflammatory cardiomyopathy consists of inflammation of the heart muscle, which is accompanied by a reduction in heart function and ventricular remodeling. Myocarditis is one of the most common inflammatory cardiomyopathies. To date, the therapy of inflammatory cardiomyopathies is often a challenge for clinicians. Hence, novel therapy options are needed for the patients who do not respond to standard therapy alone. Various cytokines are involved in the pathogenesis of inflammatory cardiomyopathies via several pathways. Targeted inhibition of these relevant signaling pathways and the associated suppression of the cytokines released could be a relevant future therapeutic approach.

Methods and population: In the main study, specimens from individuals with biopsy proven inflammatory cardiomyopathy were investigated. In addition, data was replicated in a validation cohort (n=425) and in a generalizability cohort (n=41). Patients who had received immunosuppression including glucocorticoids were excluded from the study. 104 subjects from Deutsches Herzzentrum der Charité (DHZC) were considered for cytokine analysis. Among these patients, 63 patients had an inflammatory cardiomyopathy (derivation cohort) based on endomyocardial biopsy and 41 patients had an idiopathic dilated cardiomyopathy (IDCM) with no signs of inflammation in the biopsy. Patients with IDCM served as generalizability cohort. In addition, 425 patients from the DZHK- TORCH (German Center for Cardiovascular Research e.V., Translational Registry for Cardiomyopathies) network, who had confirmed inflammatory cardiomyopathy by biopsy or cardiac imaging, were used as a validation cohort. The patients in the study were further divided into two groups: Those with a less severe course, specified as individuals with a left ventricular ejection fraction (LVEF) greater than 35%, and those with a more severe course, characterized as individuals with an LVEF of 35% or lower. Cytokine measurements of the patients’ plasma were performed using the Olink - 384 “Inflammation panel”.

Results: We found a total of 77 cytokines that showed a strong association with reduced LVEF (false discovery rate, FDR<0.05). Some of these cytokines have been previously proposed as therapeutic targets in recent literature, which enhances the plausibility of our data. Our findings were further supported by additional analysis of electronic medical records data (EMR), which revealed that suppression of some of these cytokines might indeed have a cardioprotective effect.

Conclusions: Our analyses demonstrated 77 cytokines that were significantly associated with decreased LVEF. Our results were replicated and validated in an independent cohort and were generalizable to IDCM. These cytokines may serve as therapeutic targets in the future in particular for patients who do not respond to standard therapy.

Hintergrund: Bei der entzündlichen Kardiomyopathie handelt es sich um eine Entzündung des Herzmuskels, die mit einer Abnahme der Herzfunktion und einem ventrikulären Umbauprozess einhergeht. Die Myokarditis ist eine der häufigsten entzündlichen Kardiomyopathien. Bislang stellt ihre Therapie für Kliniker oft eine Herausforderung dar. Daher werden neue Therapien für Patienten benötigt, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen. Zytokine sind über mehrere Signalwege an der Pathogenese entzündlicher Kardiomyopathien beteiligt. Eine gezielte Hemmung dieser Signalwege und die damit verbundene Unterdrückung der freigesetzten Zytokine könnte ein zukünftiger Therapieansatz sein.

Methoden und Population: In der Hauptstudie wurden Proben von Patienten mit bioptisch gesicherter entzündlicher Kardiomyopathie untersucht. Darüber hinaus wurden die Daten in einer Validierungskohorte (n=425) und in einer Verallgemeinerungskohorte (n=41) repliziert. Patienten, die eine Immunsuppression einschließlich Glukokortikoiden erhalten hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 104 Patienten vom Deutschen Herzzentrum der Charité (DHZC) in die Zytokinanalyse einbezogen. Von diesen hatten 63 Patienten eine bioptisch gesicherte entzündliche Kardiomyopathie (Ableitungskohorte). 41 Patienten hatten eine idiopathische dilatative Kardiomyopathie (IDCM) ohne Entzündungszeichen in der Biopsie. Die Patienten mit IDCM dienten als Verallgemeinerungskohorte. Zusätzlich wurden 425 Patienten aus dem DZHK, TORCH (Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V., Translationales Register für Kardiomyopathien) Netzwerk, bei denen eine entzündliche Kardiomyopathie mittels Biopsie oder Bildgebung bestätigt wurde, als Validierungskohorte verwendet. Die Studienpatienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Patienten mit einem weniger schweren Verlauf, d. h. mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von mehr als 35 %, und Patienten mit einem schwereren Verlauf, d. h. mit einer LVEF von 35 % oder weniger. Die Zytokinmessungen im Plasma der Patienten wurden mit dem Olink-384 "Inflammation Panel" durchgeführt.

Ergebnisse: Wir fanden insgesamt 77 Zytokine, die eine starke Assoziation mit einer reduzierten LVEF aufwiesen (False Discovery Rate, FDR<0,05). Einige dieser Zytokine wurden in der Literatur bereits als therapeutische Ziele vorgeschlagen, was die Plausibilität unserer Daten erhöht. Unsere Ergebnisse wurden durch eine zusätzliche Analyse elektronischer Krankenakten untermauert, wonach die Unterdrückung einiger dieser Zytokine tatsächlich eine kardioprotektive Wirkung haben könnte.

Schlussfolgerungen: Unsere Analysen ergaben 77 Zytokine, die signifikant mit einer reduzierten LVEF assoziiert waren. Unsere Ergebnisse wurden in einer unabhängigen Kohorte repliziert und validiert und waren auf IDCM verallgemeinerbar. Diese Zytokine könnten in Zukunft als therapeutische Ziele dienen, insbesondere für Patienten, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen.