Detektion zervikaler intraepithelialer Neoplasien anhand konventioneller HPV-Testung und mRNA-Biomarker-Quantifizierung durch QuantiGene- Molecular-Profiling-Histology

Abstract

Background: For the detection of cervical carcinoma and its premalignant stages, HPV testing has been internationally established as the diagnostic method worldwide. In Germany, HPV diagnostics have been part of the primary screening since 2020, gaining increasing relevance. However, due to its relatively lower specificity for CIN2+ compared to cytology, HPV-based screening leads to frequent overdiagnosis and subsequent overtreatment of patients. In this study, the results of the newly devel-oped mRNA-based dysplasia test called QuantiGene-Molecular-Profiling-Histology (QG-MPH) are compared with the results of five established and guideline-compliant HPV screening tests. This test aims to identify premalignant stages of cervical carcinoma and directly evaluates the severity of lesions and whether they require immediate treatment. Furthermore, a potential screening model using this new test method is proposed and evaluated based on health economic costs and efficiency.

Methods: Within the FACTS study (2019-2022), a subset of samples (n=162) was selected for HPV comparative testing in the context of this experimental work. The crucial criterion for selection was the presence of a pathological dysplasia result. The included samples encompassed various grades of dysplasia. A range of different histological results was selected, and the samples underwent testing with the five selected HPV tests, in addition to the QG-MPH testing. The sensitivity of each HPV test and its concordance were determined. In a second step, these results were compared with the sensitivity and specificity of the QG-MPG assay. For proposing an alternative screening algorithm model, a health economic evaluation was conducted. This evaluation included assessing the specific overall costs involved in implementing an efficient algorithm.

Results: The present study demonstrates high sensitivity rates for all utilized HPV tests (88.9 - 93.7% for CIN2+). Simultaneously, there are significant variations in specificity (20.2 - 53.5% for CIN2+). In comparison, the QG-MPH assay shows a slightly reduced sensitivity (71.4% for CIN2+) but higher specificity (58.6% for CIN2+). The cost comparison between HPV/cytology co-testing and a potential QG-MPH primary screening model indicates significant cost and time advantages, while reducing stress for individual patients.

Conclusion: The QG-MPH assay shows higher specificity (58.6%) compared to the five established HPV tests. At the same time, it has a lower sensitivity (71.4%). This might be attributed to potential misses of low-grade dysplasia, but further investigations are required to confirm this. Consequently, the QG-MPH assay could represent an efficient screening alternative to conventional HPV testing, particularly in countries with low or middle incomes. In regions where medical resources are limited, the use of the QG-MPH assay may prove to be particularly effective.

Hintergrund: Für das Zervixkarzinomscreening wird derzeit weltweit die Diagnostik durch HPV-Testung von der WHO empfohlen und ist international etabliert. Aufgrund der verhältnismäßig niedrigen Spezifität für CIN2+ der HPV-Diagnostik im Vergleich zur Zytologie führt ein HPV-basiertes Screening jedoch zu häufiger Überdiagnostik und Übertherapie. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse des neu entwickelten, mRNA-basierten Dysplasietests QuantiGene-Molecular-Profiling-Histology (QG-MPH) mit den Ergebnissen von fünf Leitlinien-konformen HPV-Screeningtests verglichen. Dieser Test dient der Erkennung von prämalignen Vorstadien und malignen Gewebeveränderungen des Zervixkarzinoms und evaluiert direkt mittels risk-scores, welche Läsionsschwere-grade vorliegen bzw. ob und wie diese behandlungsbedürftig sind. Darüber hinaus wird ein mögliches Screeningmodell mithilfe dieses neuen Testverfahrens aufgezeigt. Methoden: im Rahmen der FACTS-Studie (2019-2022) wurde eine Proben-Subgruppe (n=162) zur HPV-Vergleichstestung im Rahmen dieser experimentellen Arbeit ausgewählt. Eingeschlossen wurden verschiedene Dysplasieschweregrade. Die Proben wurden, neben einer QG-MPH Testung, auch einer Testung mit den fünf ausgewählten HPV-Tests unterzogen. Die Sensitivität der einzelnen HPV-Tests wurde bestimmt. In einem zweiten Schritt wurden diese Ergebnisse mit der Sensitivität und Spezifität des QG-MPG-Assay verglichen. Für einen Modellvorschlag eines alternativen Screeningalgorithmus wurde eine gesund-heitsökonomische Evaluation ausgearbeitet. Diese beinhaltet die Evaluierung der spezifischen Gesamtkosten, die bei der Einführung eines kosteneffizienten Algorithmus eine Rolle spielen sowie weiterer Faktoren. Ergebnisse: Die vorliegende Arbeit zeigt hohe Sensitivitätsraten aller verwendeten HPV-Tests (88,9 – 93,7 % für CIN2+). Gleichzeitig zeigen sich sehr unterschiedliche Spezifitäten (20,2 – 53,5 % für CIN2+). Der QG-MPH Assay weist im Vergleich eine leicht reduzierte Sensitivität auf (71,4 % für CIN2+) bei höherer Spezifität (58,6 % für CIN2+). Die Modellrechnung für den Kostenvergleich zwischen HPV/Zytologie Co-Testung und einem möglichen QG-MPH Primärscreening zeigt einen wesentlichen Kosten- und Zeitvorteil bei gleichzeitig reduziertem Stress für die einzelne Patientin. Schlussfolgerung: Der QG-MPH-Assay weist eine höhere Spezifität (58,6 %) auf, als die fünf HPV-Tests. Gleichzeitig liegt eine geringere Sensitivität (71,4 %) vor. Dies könnte durch Verpassen von geringgradigen Dysplasien erklärt werden und würde bei der Detektion von behandlungsbedürftigen Befunden vorteilhaft sein. Eine abschließende Erklärung müssen weitere Untersuchungen zeigen. Der QG-MPH-Assay stellt damit möglicherweise besonders in Ländern mit geringem oder mittleren Einkommen eine effiziente Screeningalternative zur konventionellen HPV-Testung dar. Gerade dort, wo medizinische Ressourcen limitiert sind, ist der Einsatz des QG-MPH-Assay möglicherweise besonders effektiv.