dc.contributor.author
Wischke, Sandra
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:57:26Z
dc.date.available
2008-08-20T07:52:22.035Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4471
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8671
dc.description.abstract
In den letzten Jahrzehnten ist die Kenntnis über die genetische Ursache
kardiovaskulärer Erkrankungen belegt worden. Die hypertrophe Kardiomyopathie,
die hier in der vorliegenden Arbeit untersucht wird, ist eine weltweit
vorkommende primär myokardiale Herzerkrankung mit linksventrikulärer
Hypertrophie, Strukturverlust (disarray) der Myozyten sowie Myofibrillen und
interstitieller Fibrose. Sie ist die häufigste Todesursache unter jungen
Leistungssportlern und bedingt Mortalität und Morbidität in den höheren
Altersstufen. Die klinische Progression ist sehr langsam und die Ausprägung
der Symptome sehr variabel, mit dem höchsten Risiko am plötzlichen Herztod in
Folge von Kammerflimmern zu versterben. Auch kommen in betroffenen Familien
mit sicherem genetischen Überträgerstatus asymptomatische Verläufe vor. Sie
wird in 50% der Fälle autosomal-dominant vererbt. Die genetische Ursache liegt
in Genen, welche ausnahmslos für Proteine kodieren, die direkt oder indirekt
als „Motorproteine“ oder an der Kontrolle der Motilität der dünnen und dicken
Filamente der Herzmuskulatur beteiligt sind. Dies sind zum Beispiel die
schwere Kette des kardialen ß-Myosins, das Troponin T, das a-Tropomyosin, das
Myosinbindungsprotein C und weitere. Dies führte zu der allgemeingültigen
Definition, dass HCM eine Erkrankung des Sarkomers ist. Im kardialen Troponin
T Gen berichteten zuerst Thierfelder et al. (1994) und Watkins et al. (1995a)
über Mutationen bei familiärer hypertropher Kardiomyopathie. Hierbei wurden
zumeist kleinere Familien mit mehreren manifest erkrankten Personen, manchmal
auch nur die Indexpatienten in den betroffenen Familien und gelegentlich auch
sporadische Fälle untersucht. Annahmen zur prozentualen Verteilung der
Mutationen im TNNT2 stützen sich bisher nur auf diese aufgefundenen Familien.
Die prozentuale Verteilung wird daher basierend auf diese Daten für TNNT2 auf
ca. 15-20 % geschätzt [Watkins et al. (1995a), Marian et al. (2001)].
Insgesamt konnten bis heute 27 Mutationen identifiziert werden. Die zum
Zeitpunkt der Studie ausschließlich vorliegenden Ergebnisse an Familien mit
hypertropher Kardiomyopathie, veranlassten uns zu untersuchen, wie häufig
Mutationen im kardialen Troponin T-Gen in einem unabhängigen, konsekutiven
Patientenkollektiv mit HCM eines Überweisungskrankenhauses sind. Diese Arbeit
untersuchte 63 konsekutive, nicht verwandte Patienten mit hypertropher
Kardiomyopathie mit und ohne Obstruktion der Ausflussbahn auf mögliche
Mutationen im TNNT2-Gen im Exon 2-16 incl. Exon-Intron-Grenzen mittels PCR-
SSCP-Analyse. Die Diagnose der Patienten basierte auf Klinik (Ausschluss
anderer Hypertrophieursachen) nach international anerkannten Kriterien
(Literatur), 24h-EKG, Echokardiographie (LVH Septum > 13 mm) und Angiographie.
Patienten, bei denen bereits eine Myektomie durchgeführt wurde, wurden
unabhängig von echokardiographischen Kriterien akzeptiert. Zusätzlich wurden 2
Kontrollgruppen bestehend aus 48 Personen mit dilatativer Kardiomyopathie und
46 Personen eines Normalkollektivs auf die gleichen Abschnitte hin untersucht.
Es konnten 11 genetische Varianten im Intron-Exon-Bereich 34, 6, 8, 9, 10, 12,
14, 15 und 16 identifizieren. Es fanden sich somit zwei Mutationen, die
jeweils eine Aminosäuresubstitution (Arg278Pro, Lys253Arg) zur Folge hatten.
Die anderen identifizierten Varianten waren zwei Einzelbasenaustausche im Exon
ohne AS-Austausch (Ser69Ser, Ile106Ile), eine 1-Bp Deletion [IVS9 –97
(CCCCC/CCCC)], vier Einzelbasensubstitutionen im Intron [IVS3 –11
(CTTCT)1/(CTTCT)2, IVS5 –49 G/A, IVS11 –32 A/C, IVS14 –33 T/C] und zwei 3‘UTR-
Einzelbasenaustausche (+6 C/T 3‘UTR, +67 G/A 3’UTR. Die Exone 2, 5, 7, 11 und
13 zeigten keine genetische Variabilität. Der c2-Test zeigte in keinem der
Kollektive eine signifikante Abweichung der beobachteten von der erwarteten
Genotypenhäufigkeit. Es wurde keine in der Lieratur beschriebene Variante in
unseren Kollektiven nachgewiesen. Im kardialen Troponin T Gen führten zuerst
Thierfelder et al. (1994) und Watkins et al. (1995a) molekulargenetische
Untersuchungen durch. Die prozentuale Verteilung der Mutationen im TNNT2
stützte sich bisher nur auf diese Daten, so dass die prozentuale Verteilung
für TNNT2 auf ca. 15-20 % geschätzt wurde. Die 11 von uns identifizierten
Varianten waren bis dato noch nicht bekannt, wobei wir in unserem Kollektiv
auch keine bisher beschriebene Variante ermitteln konnten. Auch durch das
erweiterte Mutationsscreening der Arbeitsgruppe mit 108 HCM-Patienten [Erdmann
et al. (2003)] konnten keine weiteren Varianten identifiziert werden. Daraus
lässt sich schließen, dass der prozentuale Anteil der krankheitsverursachenden
Wirkung von Troponin T Mutationen bei HCM noch nicht endgültig und vollständig
erfasst werden kann. Es werden noch neue Mutationen durch ein erweitertes
Screening folgen. Durch die erweiterte Kenntnis der Pathomechanismen werden in
zukünftigen Untersuchungen genaue klinische Charakterisierungen in Kombination
mit molekulargenetischen Daten als auch umweltbeeinflussende Faktoren (Noxen,
Viren) in die Beurteilung der Erkrankung mit einbezogen werden, was das
Therapiemanagement der Betroffenen optimiert.
de
dc.description.abstract
Defects in sarcomeric protein genes are known to cause hypertrophic
cardiomyopathy (HCM). Mutation types and frequencies in large cohorts of
consecutive and unrelated patients have not yet been determined. We,
therefore, screened HCM patients for mutations in the cardiac troponin T
(TNNT2). HCM was diagnosed in 64 consecutive patients by echocardiography
(septum >13 mm, septal/posterior wall >1.3 mm), angiography, or based on a
state after myectomy. 2 different control groups were included in the mutation
screening, too. We also screened 48 persons with dilated cardiomyopathy (DCM)
and 46 normal persons from a public blood donator laboratory. Mutation
sreening based on single-strand conformation polymorphism analysis followed by
DNA-sequencing. 11 genetic variants were identified in the whole population. 2
mutations with a amino acid change (Arg278Pro in one HCM patient and 2
daughters; Lys253Arg in one DCM patient and 1 control member), 2 single-base
substitutions with non amino acid change (Ser69Ser, Ile106Ile), a 1Bp-deletion
(IVS9 –97 (CCCCC/CCCC)), 4 single base substitutions (IVS3 –11
(CTTCT)1/(CTTTCT)2; IVS5 –49 G/A; IVS11 –32 A/C; IVS14 –33 T/C) and 2 variants
in the 3`UTR region (+6 C/T 3ÙTR; +67 G/A 3ÙTR). In our mutation screening we
did not find any of the published mutations. The conclusion is that systematic
mutation screening in large samples of HCM patients leads to a genetic
diagnosis in about 30% of unrelated index patients and in about 57% of
patients with a positive family history. The more patients are screened the
more different muations will be detected.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Mutationen und Polymorphismen im kardialenTroponin T Gen bei Patienten mit
hypertropher Kardiomyopathie
dc.contributor.contact
s.wischke@ruppiner-kliniken.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. V. Regitz-Zagrosek
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Chr. Hengstenberg
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. H. Schunkert
dc.date.accepted
2008-08-11
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000004828-2
dc.title.translated
Mutation and polymorphismen in the cardiac Troponin T gen in patients with
hypertrophic cardiomyopathy
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000004828
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011233
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free
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open access