Die Rolle von Darm-Mikrobiom abhängigen Metaboliten für Atherosklerose

Abstract

Einleitung Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind eine große Belastung für das Gesundheitswesen und eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität weltweit. Dies macht eine Prävention von CVD zu einer systemrelevanten Aufgabe. Studien zeigen, dass eine adäquate Aufnahme von Ballaststoffen kardioprotektive Eigenschaften hat. Propionat (PA), eine kurzkettige Fettsäure, die durch Bakterien aus ballaststoffreicher Nahrung gewonnen wird, hat nach neueren Erkenntnissen eine immunmodulatorische Wirkung und könnte somit die für Atherosklerose charakteristische chronische Inflammation steuern.

Zielsetzung Basierend auf bisherigen Erkenntnissen über Eigenschaften des Propionats untersuchte ich die Frage, ob eine Behandlung mit Propionat die Progression der Atherosklerose im Dyslipidämie Tiermodell (ApoE -/-) beeinflusst. Weiterhin wurden mögliche Mechanismen einer potenziell atheroprotektiven Wirkung von Propionat untersucht.

Methodik Konventionell gezüchtete oder sekundär gnotobiotische atheroprone Apolipoprotein-E-Defizienz-(ApoE -/-)Mäuse wurden mit einer Kontroll- oder fettreichen Diät behandelt. Sie erhielten eine orale Behandlung mit Propionat oder einer Kontrolllösung. Um die Auswirkungen von Propionat zu untersuchen, wurden einige Mäuse zusätzlich mit einer intraperitonealen Injektion eines Interleukin-10-Rezeptor-Antikörpers behandelt, um den IL-10-Signalweg zu unterbrechen. Mittels histologischer und immunhistochemischer Standardfärbungen wurden die Aortenwurzeln der Mäuse auf den Schweregrad der atherosklerotischen Veränderungen hin untersucht. Darüber hinaus wurden Proben aus dem Dünndarm der Mäuse auf die Expression des Transporterproteins für Cholesterinaufnahme im Darm, des Niemann-Pick C1-like Protein 1 (NPC1L1), untersucht. Ergebnisse Die Verarmung der Darmmikrobiota erhöhte den Schweregrad der Atherosklerose bei ApoE -/- Mäusen. Eine Supplementierung mit dem Metaboliten Propionat reduzierte die Entwicklung der Atherosklerose. Die Behandlung mit PA bei antibiotisch behandelten ApoE -/- Mäusen führte zu einer tendenziellen Verringerung der Größe der atherosklerotischen Läsionen. Die PA-Supplementierung war mit einer Unterdrückung der Expression des NPC1L1 verbunden. Die Unterbrechung der IL-10-vermittelten Signalübertragung hob alle atheroprotektiven Eigenschaften von Propionat auf.

Schlussfolgerungen Diese Ergebnisse zeigen, dass die Entwicklung von Atherosklerose vom Mikrobiom abhängt und dass der Mikrobiom-abhängige Metabolit Propionat eine präventive Wirkung auf die Entwicklung von Atherosklerose haben könnte. Der Mechanismus beinhaltet eine PA-vermittelte Erhöhung der Anzahl regulatorischer T-Zellen und des IL-10-Spiegels im Dünndarm, was wiederum die Expression des NPC1L1, eines Cholesterintransporters, unterdrückt. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Supplementierung mit PA und die Modulation des Darm Mikrobioms durch die Ernährung ein neuer therapeutischer Ansatz für die kardiovaskuläre Prävention sein könnte.

Introduction Atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) remains a major public health burden and a leading cause of mortality and morbidity worldwide. This demonstrates the clinical need for novel concepts to prevent CVD. Epidemiological studies suggest that intake of dietary fiber has cardioprotective properties. Propionate, a short-chain fatty acid generated by bacterial fermentation from high-fiber diets, has been shown to exert immunomodulatory effects in recent studies, and thus could control the inflammatory processes involved in atherosclerosis. Goals We studied the putative link between propionate, immune system, and atherosclerosis, and hypothesized that propionate might have an atheroprotective effect mediated by modulation of the adaptive immune system in the intestine. Methods Conventionally raised, or secondarily gnotobiotic atheroprone ApoE -/- mice were treated with control or high-fat diet. In addition, mice received oral treatment with propionate or control solution. In addition, to explore the effects of propionate, some mice were treated with an intraperitoneal injection of a monoclonal interleukin-10 receptor antibody to disrupt IL-10 receptor signaling. Using standard histological and immunohistochemical staining, the aortic roots of the mice were evaluated for the size of atherosclerotic plaques and macrophage infiltration. In addition, mouse small intestine samples were evaluated for expression of a major sterol transporter NPC1L1. Results Depletion of the gut microbiota increased the severity of atherosclerosis in ApoE -/- mice. Supplementation with the microbiome-derived metabolite propionate successfully inhibited the development of atherosclerosis. Treatment with PA in antibiotic-treated ApoE-/- mice tended to reduce the size of atherosclerotic lesions. Propionate supplementation was associated with decreased expression of Niemann- Pick C1-like 1 protein, a major intestinal cholesterol transporter. Disruption of interleukin-10-mediated signaling abolished atheroprotective properties of propionate. Conclusion These results demonstrated that the development of atherosclerosis is partly driven by the gut microbiome and that the microbiome-related propionate may have a preventive effect on the development of hyperlipidemia-induced atherosclerosis in ApoE-/- mice. Niemann-Pick C1-like Protein 1 is an intestinal cholesterol transporter in the small intestine. Suppression of NPC1L1 by interleukin-10 levels is proposed to be the mechanism. The IL-10 increase was shown to be PA-mediated, making PA supplementation a novel approach for the prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in humans.