Untersuchungen zur Pathogenese und neuen Therapiemöglichkeiten bei Plasmazell- Dyskrasien

Abstract

Der erste Teil der Habilitationsschrift widmet sich zytogenetischen Veränderungen in hochaufgereinigten aberranten Plasmazellen sowie der Distribution und dem Homing verschiedener Zell-Kompartimente beim Multiplen Myelom und MGUS. Die Koexistenz von aberranten Plasmazellen mit und ohne rekurrierende IGH-Translokationen wie z.B. t(11;14) lässt hierbei annehmen, dass auch diese chromosomalen Veränderungen entgegen der bisherigen Hypothese im Krankheitsverlauf sekundär auftreten können. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Expression von CD117 und CXCR4 auf der Oberfläche von aberranten Plasmazellen mit einer wesentlich alterierten Distribution myeloischer und lymphatischer Zell-Kompartimente bei verschiedenen Plasmazell-Dyskrasien einhergeht. Die dargelegten Untersuchungsergebnisse zu neuen Therapiemöglichkeiten bei Plasmazell-Dyskrasien zeigen, dass das neue Alkylphospholipid Perifosin in vitro Apoptose induziert und deshalb in klinischen Studien zur Therapie des Multiplen Myeloms weiter evaluiert werden sollte. Eine Konditionierung mit Fludarabin Treosulfan vor allogener Stammzelltransplantation ist bei Patienten mit Multiplem Myelom prinzipiell machbar und geht meist mit einem frühen kompletten hämatopoietischen Chimärismus einher. Virale Infektionen und Erkrankungen - insbesondere durch CMV - stellen jedoch auch heutzutage eine häufige Komplikation bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation dar.

The first section of the presented work describes cytogenetic abnormalities in highly purified aberrant plasma cells and the distribution of different cell subsets in multiple myeloma and MGUS. The coexistence of aberrant plasma cells with and without recurrent IGH translocations (e.g. t(11;14)) led to assume that also these cytogenetic abnormalities might correspond to secondary genetic events, which contrasts the current hypothesis. Furthermore, we found that the expression of CD117 and CXCR4 on the surface of aberrant plasma cells is associated with a markedly altered distribution of different lymphatic and myeloid cell compartments in plasma cell dyscrasias. The presented studies on novel treatment approaches in multiple myeloma suggest that the novel alkylphospholipid perifosine induces apoptosis in vitro and thus should be evaluated further in clinical trials as a treatment option for multiple myeloma. Conditioning with fludarabine and treosulfan prior to allogeneic stem cell transplantation is feasible and results frequently in an early complete hematopoietic chimerism. However, viral infections and diseases, mainly caused by CMV, are still a frequent complication in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation.