Neue Erkenntnisse und Strategien in der Behandlung der Phenylketonurie

Abstract

Trotz Etablierung neuer Therapieoptionen ist die Phenylalanin-bilanzierte Diät weiterhin die Therapie der Wahl bei Patienten mit einer Phenylketonurie (PKU). Bekannte Langzeitprobleme bei Patienten mit PKU sind neurologische Defizite, Mikronährstoff-Defizite, Osteopenie und Adipositas. Wir konnten zudem nachweisen, dass PKU-Patienten unter der Phenylalanin-bilanzierten Diät ein erhöhtes Risiko haben, eine arterielle Hypertonie sowie eine chronische Nierenerkrankung mit eingeschränkter Nierenfunktion, Proteinurie, Mikroalbuminurie und Hyperkalziurie zu entwickeln. Mögliche Ursachen der chronischen Nierenerkrankung bei PKU-Patienten sind die hohe Gesamteiweißzufuhr, die hohe Zufuhr von Mono-Aminosäuren über das Aminosäurengemisch, lokale Schädigungen durch die hohe Phenylalanin- Ausscheidung sowie erhöhter oxidativer Stress. Die Therapie mit Tetrahydrobiopterin (BH4), dem Kofaktor der Phenylalaninhydroxylase, stellt eine neue Option in der Behandlung der PKU dar. Das Ansprechen auf BH4 wird vorwiegend durch den Genotyp und den daraus resultierenden Phänotyp bestimmt. Populationen mit einer hohen Rate an Nullmutationen weisen eine geringere Rate an BH4-responsiven PKU-Patienten auf. Anhand unserer Daten konnten wir nachweisen, dass durch bestimmte laborchemische, molekulargenetische und klinische Parameter bereits in der Neonatalperiode eine Einschätzung über eine potentielle Langzeit-BH4-Responsivität möglich ist. Bei BH4-responsiven PKU- Patienten führt die Therapie mit BH4 zu einer Reduzierung der Phenylalanin- Blutwerte und zu einer Steigerung der individuellen Phenylalanin-Toleranz. Vorwiegend Patienten mit einer milden PKU profitieren von der BH4-Therapie, während Patienten mit einem schweren PKU-Phänotyp zwar BH4-responsiv sein können, aber unter der Langzeittherapie mit BH4 meist nur eine geringe Steigerung ihrer Phenylalanin-Toleranz erreichen. Die Indikation zu einer BH4-Langzeittherapie muss daher kritisch gestellt werden: Für die Langzeittherapie mit BH4 sollte eine mindestens 2,5-fache Steigerung der individuellen Phenylalanin-Toleranz erreicht werden. Mögliche Nebenwirkungen der BH4-Langzeittherapie können gastrointestinale Probleme, Kopfschmerzen und Mikronährstoff-Defizite sein. Zudem betragen die Kosten einer BH4-Therapie 1,5- bis 4-fach mehr als die der Phenylalanin-bilanzierten Diät. Dennoch ist die Bedeutung von BH4 in der Behandlung der PKU nicht zu unterschätzen. BH4 nimmt als Kofaktor der Nitritoxid-Synthase eine Schlüsselfunktion in der Regulation der vaskulären Homöostase ein. Ein relativer BH4-Mangel könnte somit bei PKU-Patienten einen Einfluss auf den erhöhten oxidativen Stress, die arterielle Hypertonie und die chronische Nierenerkrankung haben. In diesem Zusammenhang könnte BH4 eine zusätzliche Bedeutung in der Behandlung von PKU- Patienten einnehmen. Weitere neue Therapieoptionen werden derzeit in klinischen Studien und in Tiermodellen untersucht und könnten in Zukunft die Phenylalanin-bilanzierte Diät ersetzen.

In patients with phenylketonuria (PKU) life-long treatment with phenylalanine- restricted diet and substitution of a phenylalanine-free amino acid formula is recommended. On long-term follow-up of patients with PKU neurological disease, deficiency in micronutrients, osteopenia and obesity have been described. Furthermore, our studies revealed that patients with PKU may develop arterial hypertension and chronic kidney disease with impaired renal function, proteinuria, microalbuminuria and hypercalciuria. High acid load due to the intake of mono amino acids, increased oxidative stress and local damage through high phenylalanine excretion may contribute to the pathomechanisms of renal impairment. Treatment with tetrahydrobiopterin (BH4) has been established within the last decade. BH4 treatment results in a decrease of blood phenylalanine concentrations and in an increase of the individual phenylalanine tolerance. Mainly patients with a mild PKU phenotype benefit from BH4 treatment, whereas patients with a more severe PKU phenotype only show incomplete long-term BH4 response. Therefore, we recommend a strict indication for long-term BH4 treatment: BH4 should only be applied if the individual phenylalanine tolerance can be increased at least 2.5fold or even more. Possible side effects of long-term treatment with BH4 are gastrointestinal problems, headache and deficiency in micronutrients. Furthermore, costs for treatment with BH4 are 1.5- to 4fold higher than for the dietary treatment. We could identify clinical, biochemical and genetic parameters which may predict long-term BH4 responsiveness already during neonatal period. However, treatment with BH4 may be of further interest in patients with PKU. As BH4 is a cofactor of nitritoxide synthase, it plays an important role in the regulation of vascular homoeostasis. A shortage of BH4 may contribute to the increased oxidative stress, the arterial hypertension and the chronic kidney disease in patients with PKU. This may underline the importance of BH4 in the treatment of PKU. New treatment options are examined in clinical and experimental studies and may replace dietary treatment in future.