Versuche zur Herstellung selektiver Estrogenrezeptor-Modulatoren mit Isoflavon-, 3-Salicyloylindol- und 3-Phenyl-4-chinolinonteilstrukturen

Abstract

Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung neuer selektiver Estrogenrezeptor- Modulatoren (SERM) ausgehend von den Isoflavonen Daidzein und Genistein. Als Phytoestrogene sind sie Agonisten der Estrogenrezeptoren-α und �β (ER-α und �β). Durch Einführung einer basischen Seitenkette wurde versucht, die Isoflavone in selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren umzuwandeln. Zunächst wurden 2´-Aminodaidzein und 2´-Aminogenistein hergestellt, die anschließend mit einer Piperidinoethoxybenzoyl-Gruppe an der Aminofunktion substituiert wurden (9, 24). Die Verbindungen 9 und 24 wirkten im Gegensatz zu Genistein auf MCF-7-Zellen nicht proliferativ und zeigten eine höhere Affinität zu ER-α als zu ER-β in Radioligandbindungsstudien. Im Luciferase-Assay zeigte das Daidzeinderivat 9 keine estrogenen Eigenschaften, wohingegen sich das Genisteinderivat 24 überraschenderweise wie ein Estrogen verhielt. Des Weiteren wurde versucht, ein 8-Aminogenisteinderivat zu entwickeln, das an der Aminofunktion einen Piperidinoethoxybenzoyl-Substituenten trägt (28). Die Herstellung eines Synthesebausteins mit Ethanonstruktur (26) gelang jedoch weder durch Houben-Hoesch-Reaktion noch durch Friedel-Crafts-Alkanoylierung. Aus diesem Grund wurde die Synthese von 28 nicht weiter verfolgt. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde 7-(Piperidinoethoxy)-genistein 29 erfolgreich hergestellt. 29 besaß eine um den Faktor sieben höhere Affinität zu ER-β als zu ER-α, es verhielt sich somit wie Genistein. Zudem wurde versucht, 3-Salicyloylindole ausgehend von 2´-Nitroisoflavonen herzustellen (31, 47). Die 3-Salicyloylindole ähneln strukturell bekannten SERM mit Indolstruktur wie z.B. Pipendoxifen. Die Synthese von 31 und 47 wurde zuerst erfolglos durch Aminoisoflavon-Salicyloylindol-Ringtransformation versucht. Versuche, die gewünschten Salicyloylindole im Rahmen von Grignard-Reaktionen herzustellen, gelangen ebenfalls nicht. In einer weiteren Synthesereihe wurde die Herstellung substituierter 3-Phenyl-4-chinolone als potentielle SERM unternommen (62, 63). Mit dem Verfahren nach Wislicenus gelang jedoch nur die Herstellung von 3-Phenyl-2-chinolinonen. Ein modifiziertes Verfahren nach Croisy führte zu den gewünschten 3-Phenyl-4-chinolinonen. Die Einführung eines basischen Piperidinoethoxybenzoyl-Substituenten am Chinolin-Stickstoff bzw. am Chinolinon-Sauerstoff war jedoch nicht möglich, so dass die Herstellung substituierter 3-Phenyl-4-chinolinone nicht gelang.

The aim of this thesis was the development of selective estrogen receptor modulators (SERM) based on the isoflavones daidzein and genistein. The phytoestrogens show agonistic effects at the estrogen receptors-α and �β (ER-α and �β). By substitution with a basic side chain, the attempt was made to turn the isoflavones into selective estrogen receptor modulators. First, 2´-aminodaidzein and 2´-aminogenistein were synthesized. Afterwards the amino function of the compounds was substituted with a 4-(2-piperidin-1-yl)ethoxy benzoyl group (9, 24). Unlike genistein, the compounds 9 and 24 did not show any proliferative effects on MCF-7-cells. Moreover, they showed a higher affinity for ER-α than for ER-β in radioligand binding studies. The surprising outcome of the luciferase assay was that the genistein derivative 24 showed estrogenic activity whereas the daidzein derivative 9 did not. Furthermore, it was tried to synthesize an 8-aminogenistein derivative whose amino function was substituted with a 4-(2-piperidin-1-yl)ethoxy benzoyl group (28). Unfortunately, the deoxybenzoin 26, a key substance, cannot be obtained via Houben-Hoesch reaction or Friedl-Crafts alkanoylation. Because of this, the synthesis of 28 was not followed up further. The next part of this thesis deals with the successful synthesis of 7-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)genistein (29). Like genistein, 29 showed a higher affinity for ER-β. The affinity for ER-β was sevenfold higher than for ER-α. The aim of the next section was to obtain 3-salicyloylindoles from 2´-nitroisoflavones via aminoisoflavone- salicyloylindole ring transformation (31, 47). The 3-salicyloylindoles resemble known SERM with an indole structure, e.g. pipendoxifene. First, the synthesis of 31 and 47 was tried without success via aminoisoflavone- salicyloylindole ring transformation. The effort to prepare salicyloylindoles via Grignard reaction also failed in the end. In the fifth part of this thesis the attempt was undertaken to develop 3-phenyl-quinolin-4-one derivatives as potential SERM (62, 63). The Wislicenus synthesis only led to 3-phenyl- quinolin-2-one. The desired quinolin-4-one could finally be obtained by a modified synthesis by Croisy. Unfortunately, aroylation of the quinoline oxygenium or the quinoline nitrogen with 4-(2-piperidin-1-yl)ethoxy benzoyl chloride failed. It was not possible to gain potential SERM with 3-phenyl- quinolin-4-one structure.