Omega-3 Fatty Acids and Oxylipin Profiles: Implications for Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Intestinal Failure

Abstract

Background: Omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) are widely considered to play a crucial role in human health and disease. N-3 PUFAs and their derived metabolites are thought to offer numerous benefits, including triglyceride (TG) reduction, antiarrhythmic, antithrombotic, and anti-inflammatory effects. However, the evidence supporting these advantages in humans remains a subject of ongoing debate. In the first study of this dissertation, a meta-analysis synthesized data from numerous investigations on the effects of n-3 PUFA in type 2 diabetes mellitus (T2DM). The second study explored the associations between hepatic steatosis, as well as n-3 PUFA and oxylipin profiles in T2DM patients with and without hypertriglyceridemia (HTG). The third study examined the effect of parenteral n-3 PUFA supplementation on oxylipin formation in individuals with chronic intestinal failure (CIF). Methods: In the meta-analysis, databases were searched to collect eligible randomized controlled trials (RCTs). Using a random effects model for pooled assessment, standardized mean difference (SMD) and 95% confidence interval (95% CI) were presented as the results. For the second study, forty patients with T2DM were categorized into a high TG group (TG ≥ 1.7mmol/l) and a normal TG group with TGs within the reference range (TG < 1.7mmol/l). Lastly, in a study assessing defined n-3 PUFA supplementation, eight CIF patients initially received no fish oil parenteral nutrition (PN) for 8 weeks and then continued fish oil containing parenteral nutrition for an additional 8 weeks. Results: Study 1 showed that, in comparison to controls, n-3 PUFA supplementation in T2DM significantly lowered the levels of TG, total cholesterol (TC), hemoglobin A1c (HbA1c) and C-reactive protein (CRP), while high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was elevated. In study 2, T2DM patients with HTG were associated with higher controlled attenuation parameter (CAP) values, indicating hepatic steatosis, as well as more abundant cytochrome P450 (CYP) and lipoxygenase (LOX) metabolites. In study 3, CIF patients receiving fish oil showed a high omega-3 Index (11.96%) at baseline which decreased to 9.57% without fish oil supplementation, and then rose to 12.75% upon resuming fish oil. Use of fish oil in PN resulted in a substantial increase in CYP- and LOX-metabolites produced by eicosapentaenoic acid (EPA) and docosapentaenoic acid (DHA). Conclusions: The findings from this dissertation improve our understanding of the role that n-3 PUFAs play in reducing cardiovascular risk factors among individuals with T2DM. Furthermore, it also sheds light on the associations between both n-3 and n-6 PUFAs and their metabolites in T2DM with HTG and CIF patients.

Hintergrund: Mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (n-3 PUFAs) wird eine wichtige Rolle für die menschliche Gesundheit und Krankheit zugeschrieben. N-3-PUFAs und ihren abgeleiteten Metaboliten werden zahlreiche Vorteile zugeschrieben, darunter die Senkung des Triglyceridspiegels (TG), sowie antiarrhythmische, antithrombotische und entzündungshemmende Wirkungen. Die Belege für diese Vorteile in menschlichen Populationen sind jedoch nach wie vor Gegenstand von Diskussionen. In der ersten Studie dieser Dissertation wurden in einer Meta-Analyse Daten aus zahlreichen Untersuchungen zu den Auswirkungen von n-3-PUFA bei Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) zusammengefasst. Die zweite Studie untersuchte die Zusammenhänge zwischen Lebersteatose sowie n-3-PUFA und Oxylipinprofilen bei T2DM-Patienten mit und ohne Hypertriglyceridämie (HTG). Die dritte Studie untersuchte den Effekt einer parenteralen n-3-PUFASupplementierung auf die Oxylipin-Bildung bei Personen mit chronischem Darmversagen (CIF). Methode: Für die Meta-Analyse wurden Datenbanken durchsucht, um geeignete randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zu sammeln. Unter Verwendung eines Modells mit zufälligen Effekten für die gepoolte Bewertung wurden die standardisierte mittlere Differenz (SMD) und das 95 %- Konfidenzintervall (95 % CI) als Ergebnisse präsentiert. Für die zweite Studie wurden Patienten mit T2DM (n=40) in eine Gruppe mit erhöhten Triglyceriden (TG ≥ 1,7mmol/l) und eine Gruppe mit TG-Werten innerhalb des Referenzbereichs (TG < 1,7mmol/l) eingeteilt. In dritten Studie schließlich e rhielten CIF-Patienten (n=8) zunächst 8 Wochen lang eine parenterale Ernähr ung ohne Fischöl und dann weitere 8 Wochen lang eine fischölhaltige parente rale Ernährung. Ergebnisse: Studie 1 zeigte, dass eine n-3-PUFA-Supplementierung bei T2DM im Vergleich zu Kontrollen die Werte von TG, Gesamtcholesterin, Hämoglobin A1c und C-reaktivem Protein deutlich senkte, während das High-DensityLipoprotein-Cholesterin anstieg. In Studie 2 fanden sich bei T2DM-Patienten mit HTG höhere Werte des „controlled attenuation parameter“ (CAP) als Zeichen der Steatosis hepatis sowie höhere Spiegel von Cytochrom P450 (CYP)- und Lipoxygenase (LOX)-Metaboliten. In Studie 3 zeigte sich bei CIFPatienten, die Fischöl erhielten, bei Studienbeginn ein hoher Omega-3-Index (11,96 %), der nach Absetzen des Fischöls auf 9,57 % sank und nach Wiederaufnahme der Fischölbehandlung auf 12,75 % anstieg. Die Verwendung von Fischöl in der parenteralen Ernährung führte zu einem erheblichen Anstieg der CYP- und LOX-Metaboliten, die aus Eicosapentaensäure (EPA) und Docosapentaensäure (DHA) gebildet werden. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Dissertation verbessern unser Verständnis der Rolle, die n-3-PUFAs bei der Verringerung kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Personen mit T2DM spielen. Darüber hinaus beleuchten sie die Zusammenhänge zwischen n-3- und n-6-PUFAs und ihren Metaboliten bei T2DM mit HTG und CIF-Patienten.