Paternal programming of offspring kidney and metabolism disease

Abstract

Paternal programming explores how a father's experiences, exposures, and epigenetic changes impact the health of his offspring and future generations. This research has broad implications in genetics, epigenetics, and developmental biology, shedding light on how environmental factors experienced by males, such as diet, can influence offspring health. These insights are critical for informing public health policies and lifestyle recommendations. We focused on the effects of a paternal pre-conception diet high in fat, sucrose, and salt—similar to a fast food diet—on offspring kidney health. Using a rat model, we found that such a diet could induce chronic kidney disease (CKD) in the F1 and F2 generations. The most significant effects were observed in female F2 offspring, who exhibited decreased glomerular filtration rate (GFR), increased urinary albumin excretion, glomerulosclerosis, and interstitial fibrosis. We analyzed the underlying epigenetic mechanisms through RNA sequencing, qPCR, DNA methylation, and systems biology approaches, making our study the first to establish a paternal diet-induced CKD model in rats. In a subsequent study, we explored an advanced fetal programming hypothesis by examining the effects of paternal eNOS deficiency on offspring health without transmitting the gene defect to the next generation. By crossbreeding male mice with a heterozygous eNOS genotype with wild-type females, we found that wild type male offspring born to eNOS-deficient fathers showed elevated fasting insulin levels, increased insulin responses, and higher liver glycogen content. These changes were linked to altered gene expression and DNA methylation in the offspring, particularly in genes such as Pgc1a and Gr, with effects more pronounced in male offspring. Further, we revealed that hepatic fat accumulation in female offspring of eNOS+/- mothers was associated with increased liver Fitm1 expression. In male offspring of eNOS-deficient fathers, elevated Tfb2m expression correlated with increased insulin levels post-glucose load. Additionally, seven genes were significantly linked to enhanced liver glycogen levels in these male offspring. We also found a connection between altered gene expression, changes in the metabolite fumarate, and increased liver glycogen. These findings highlight the significant influence of paternal factors on the health of future generations, emphasizing the complex interactions between genetics, epigenetics, and the environment. Understanding the mechanisms of paternal programming provides valuable insights for developing intervention strategies to mitigate adverse health outcomes in offspring, with important implications for public health policies and lifestyle modifications aimed at improving the well-being of future generations.

Die väterliche Programmierung untersucht, wie die Erfahrungen, Expositionen und epigenetischen Veränderungen eines Vaters die Gesundheit seiner Nachkommen und zukünftiger Generationen beeinflussen. Diese Forschung hat weitreichende Implikationen in den Bereichen Genetik, Epigenetik und Entwicklungsbiologie und beleuchtet, wie Umweltfaktoren, denen Männer ausgesetzt sind, wie etwa die Ernährung, die Gesundheit ihrer Nachkommen beeinflussen können. Diese Erkenntnisse sind entscheidend für die Gestaltung von Gesundheitspolitiken und Lebensstilempfehlungen. Wir konzentrierten uns auf die Auswirkungen einer väterlichen Vorkonzeptionsdiät, die reich an Fett, Zucker und Salz ist – ähnlich einer Fast-Food-Diät – auf die Nierengesundheit der Nachkommen. Anhand eines Rattenmodells fanden wir heraus, dass eine solche Ernährung chronische Nierenerkrankungen (CKD) in der F1- und F2-Generation verursachen kann. Die bedeutendsten Effekte wurden bei weiblichen F2-Nachkommen beobachtet, die eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate (GFR), erhöhte Albuminausscheidung im Urin, Glomerulosklerose und interstitielle Fibrose aufwiesen. Die zugrunde liegenden epigenetischen Mechanismen analysierten wir mittels RNA-Sequenzierung, qPCR, DNA-Methylierung und systembiologischen Ansätzen, wodurch unsere Studie die erste war, die ein durch väterliche Ernährung induziertes CKD-Modell bei Ratten etablierte. In einer nachfolgenden Studie untersuchten wir eine erweiterte Hypothese zur fetalen Programmierung, indem wir die Auswirkungen eines väterlichen eNOS-Mangels auf die Gesundheit der Nachkommen untersuchten, ohne den Gendefekt an die nächste Generation weiterzugeben. Durch die Kreuzung von männlichen Mäusen mit einem heterozygoten eNOS-Genotyp mit wildtypischen Weibchen fanden wir heraus, dass wildtypische männliche Nachkommen von eNOS-defizienten Vätern erhöhte Nüchterninsulinspiegel, gesteigerte Insulinreaktionen und einen höheren Leberglykogengehalt aufwiesen. Diese Veränderungen standen im Zusammenhang mit veränderter Genexpression und DNA-Methylierung bei den Nachkommen, insbesondere in Genen wie Pgc1a und Gr, wobei die Effekte bei männlichen Nachkommen ausgeprägter waren. Darüber hinaus zeigten wir, dass die Anreicherung von Leberfett bei weiblichen Nachkommen von eNOS+/- Müttern mit einer erhöhten Expression von Fitm1 in der Leber verbunden war. Bei männlichen Nachkommen von eNOS-defizienten Vätern korrelierte eine erhöhte Tfb2m-Expression mit erhöhten Insulinspiegeln nach einer Glukosebelastung. Zusätzlich wurden bei diesen männlichen Nachkommen sieben Gene identifiziert, die signifikant mit erhöhten Leberglykogenspiegeln in Verbindung standen. Wir fanden auch einen Zusammenhang zwischen veränderter Genexpression, Veränderungen des Metaboliten Fumarat und erhöhtem Leberglykogen. Diese Erkenntnisse unterstreichen den erheblichen Einfluss väterlicher Faktoren auf die Gesundheit zukünftiger Generationen und betonen die komplexen Wechselwirkungen zwischen Genetik, Epigenetik und Umwelt. Das Verständnis der Mechanismen der väterlichen Programmierung liefert wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung von Interventionsstrategien zur Minderung negativer gesundheitlicher Auswirkungen bei Nachkommen, mit wichtigen Implikationen für Gesundheitspolitiken und Lebensstiländerungen, die darauf abzielen, das Wohlbefinden zukünftiger Generationen zu verbessern.