Unravelling the Influence of Donor Age on Renal Allograft Survival

Abstract

Hintergrund: Die Nierentransplantation ist eine gängige Behandlung für Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD). Allerdings beeinflussen verschiedene immunologische Faktoren die Ergebnisse der Allotransplantation. Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss des Spenderalters und die Rolle der natürlichen Killerzellen (NK) bei der Nierentransplantation zu untersuchen, um die Transplantationsergebnisse zu verbessern. Methoden: Anhand von Nierentransplantationsmodellen der Maus wurden die immuno-logischen Mechanismen untersucht, die der Abstoßung von Allotransplantaten zugrunde liegen. Zur Beurteilung der zellulären Zusammensetzung von jungen und gealterten Nieren wurde eine umfassende Immunphänotypisierung durchgeführt. Die Auswirkungen des Senolytikums ABT-263 auf die Immunantwort des Empfängers wurden untersucht. Ergebnisse: Die Immunphänotypisierung ergab signifikante Unterschiede in der Popula-tion der Immunzellen zwischen jungen und gealterten Nieren. Gealterte Nieren wiesen eine höhere Häufigkeit von Effektor-Gedächtnis-T-Zellen und seneszenten T- und NK-Zellen mit veränderten funktionellen Eigenschaften auf. Im Transplantationsmodell zeigten vom Empfänger stammende T-Zellen, die in gealterte Transplantate eindringen, verstärkte proinflammatorische und zytotoxische Reaktionen. Die Vorbehandlung gealterter Nierenspender mit ABT-263 führte jedoch zu einer veränderten Immunantwort des Emp-fängers, die durch eine geringere Produktion von Effektormolekülen und eine verbesser-te Transplantatfunktion gekennzeichnet war. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, wie wichtig immunologische Überlegungen bei der Nierentransplantation sind. Das Alter des Spenders beeinflusst das immunologische Profil der transplantierten Niere, was zu veränderten, vom Empfänger vermittelten Immunreaktionen führt. Diese Erkenntnisse bilden eine Grundlage für künftige Strategien zur Verbesserung des Überlebens und der Funktion des Transplantats bei Nierentransplantationen

Background: Kidney transplantation is a common treatment for end-stage renal disease (ESRD). However, various immunological factors influence allograft outcomes. This thesis aimed to explore the impact of donor age and the role of natural killer (NK) cells in kidney transplantation, with the objective of improving transplant outcomes. Methods: Murine kidney transplantation models were used to investigate the underlying immunological mechanisms for allograft rejection. Comprehensive immunophenotyping was performed to assess the cellular composition of young and aged kidneys. The effects of the senolytic drug ABT-263 on recipient immune response were evaluated. Results: Immunophenotyping revealed significant differences of immune cell populations between young and aged kidneys. Aged kidneys exhibit higher frequencies of effector memory T cells and senescent T and NK cells, with altered functional characteristics. In the transplantation model, recipient-derived T cells infiltrating aged grafts exhibited enhanced proinflammatory and cytotoxic responses. However, pretreatment of aged kidney donors with ABT-263 resulted in a modified recipient immune response characterised by reduced production of effector molecules and improved graft function. Conclusion: The findings of this thesis highlight the importance of immunological considerations in kidney transplantation. Donor age influences the immunological profile of transplanted kidneys, leading to altered recipient-mediated immune responses. These insights provide a basis for future strategies aimed at enhancing graft survival and function in kidney transplantation