Morbidität und Mortalität bei endokrin inaktiven Hypophysenadenomen

Abstract

Endokrin inaktive Hypophysenadenome (EIA) sind nach Prolaktinomen die zweithäufigste selläre Tumorentität. Dennoch sind Angaben über die assoziierte Mortalität widersprüchlich. Weitere Daten über das Risiko von Komorbiditäten, korreliert mit hypophysären Insuffizienzen (IS), den unterschiedlichen Primärtherapieformen und der Adenomgröße sind kaum vorhanden. Die Arbeit analysiert die Mortalität und Morbidität von Patienten mit EIA unter Einbeziehung dieser Gesichtspunkte und nutzt dabei erstmals die von Edal et al. etablierte, radiologische „SIPAP“-Klassifikation. Die Bestimmung der Mortalität erfolgte über alters- und geschlechterkorrelierte Sterbeziffern anhand der Berlin-Brandenburgischen Sterbetafeln. Auf Basis dieser erfolgte die Berechnung der standardisierten Mortalitätsrate (SMR). Die Morbiditätsanalyse erfolgte als Fall-Kontroll-Studie mit Ermittlung alterskorrigierter Odds Ratio (aOR) und 95%-Konfidenzintervall (KI). Die Alterskorrektur erfolgte mittels binärlogistischer Regressionsanalyse. Die Studienpopulation umfasste 115 Erkrankte mit einer medianen Beobachtungszeit von 7,8 Jahren (Umfang: 1,2 - 39,5 Jahre). Die Mortalität gegenüber der Allgemeinbevölkerung war unverändert – sowohl für das Gesamtkollektiv (SMR 0,71, KI 0,40-1,25; p=0,36), als auch geschlechterspezifisch (Frauen: SMR 0,99, KI 0,43-2,14; p=0,84; Männer: SMR 0,54, KI 0,22-1,29; p=0,12). Als Einflussfaktoren auf verschiedene Nebenerkrankungen waren nur die hypophysären IS relevant. Keinen Einfluss hatten die unterschiedlichen Primärtherapien, der Erkrankungszeitraum, die Adenomgröße oder –ausdehnung anhand „SIPAP“. Es ergaben sich folgende, statistisch signifikante Korrelationen zwischen einzelnen IS des Hypophysenvorderlappens und Komorbiditäten im Vergleich zu erhaltener Hypophysenvorderlappenfunktion. So korrelierte eine laktotrope IS positiv mit malignen Tumorerkrankungen (aOR 7,748; KI 2,222-27,019; p=0,001) und mit respiratorischen Erkrankungen (aOR 3,603, KI 1,070-12,130; p=0,039). Eine therapierte, sekundäre Hypothyreose korrelierte positiv mit Fettstoffwechselstörungen (aOR 2,435, KI 1,059- 5,597; p=0,036) und mit koronarer Herzkrankheit (aOR 5,546, KI 1,056-29,121; p=0,043). Ein nicht- substituierter, sekundärer Hypogonadismus korrelierte negativ mit arterieller Hypertonie (aOR 0,298, KI 0,103-0,865; p=0,026). Bei Substitution des sekundären Hypogonadismus mit Testosteron zeigte sich eine positive Korrelation für Dyslipidämien (aOR 10,447, KI 1,170-93,264; p=0,036). Die Untersuchung lässt keine sicheren, kausalen Erklärungen für die beobachteten Korrelationen zu. Immunmodulatorische Effekte des Prolaktinmangels könnten eine Rolle bei der Malignomentwicklung spielen, während die Dyslipidämie möglicherweise in Zusammenhang mit pharmakologischen Problemen der Substitutionstherapie erklärt werden könnte. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf die Notwendigkeit langer, prospektiver Untersuchungen mit klar definierten Patientengruppen hin. Diese Daten werden am ehesten in groß angelegten, nationalen Registern zu erheben sein.

Nonfunctioning pituitary adenomas (NFA) are the second most common sellar tumor entity after prolactinomas. However, information on associated mortality is contradictory. In addition, data on risks of comorbidities correlated with different disease severities such as pituitary insufficiency (IS), different primary therapy and size of NFA are rare. This investigation evaluates the disease specific risk factors like pituitary IS, type of primary therapy and tumor size and their relation to comorbidities. For standardization of tumor size, the application of the radiological “SIPAP” classification established by Edal et al. was a new approach. Mortality was calculated as the standardized mortality ratio (SMR). A case-control study was conducted to determine the association with comorbidities. To determine ageadjusted Odds Ratio (aOR) and its 95%-confidence interval (CI), age-correction was performed using binary logistic regression analysis. The study population consisted of 115 participants with a median follow-up of 7,8 years (range: 1,2 to 39,5 years). Mortality in patients with NFA was comparable to people of the general population (SMR 0,71, CI 0,40-1,25; p=0,36), independent of sex (women: SMR 0,99, CI 0,43-2,14; p=0,84; men: SMR 0,54, CI 0,22-1,29; p=0,12). IS was the only significant co-variant for various comorbidities, while the primary therapy, disease duration and adenoma size or its sellar expansion represented by “SIPAP” did not correlate with comorbidities. Compared to the intact axis, lactotropic IS correlated positively with the prevalence of malignant tumors (aOR 7,748; CI 2,222-27,019; p=0,001) and respiratory diseases (aOR 3,603, CI 1,070-12,130; p=0,039). Secondary hypothyroidism with substitution therapy correlated positively with dyslipidemia (aOR 2,435, CI 1,059-5,597; p=0,036) and coronary heart disease (aOR 5,546, CI 1,056-29,121; p=0,043). Secondary hypogonadism without replacement therapy correlated negatively with arterial hypertension (aOR 0,298, CI 0,103-0,865; p=0,026). Testosterone substitution therapy correlated with dyslipidemia (aOR 10,447, CI 1,170- 93,264; p=0,036). The investigation gives no causal results concerning the observed correlations. Immune-modulatory effects may play a role in lactotropic IS and the developments of neoplasia, while dyslipidemia may result from pharmacologic problems of substitution therapy. In summary, the results indicate the need for long-time prospective investigations with defined patient groups. These data will probably only be generated via large national registries.