Genetische Assoziationsstudien zwischen Polymorphismen des MDR1- und CYP1A2-Gens und therapeutischer Wirksamkeit sowie Gewichtszunahme in der antipsychotischen Therapie bei Schizophrenie

Abstract

Die Behandlung der Schizophrenie mit atypischen Antipsychotika ist häufig mit dem Risiko behaftet eine klinisch relevante Gewichtszunahme zu erzeugen, die in ihrem Ausmaß zwischen den Patienten variieren kann. Es wird allgemein postuliert, dass die interindividuelle Varianz stark an genetische Faktoren gebunden ist, deren Erforschung mit Hilfe von molekulargenetischen Untersuchungen für eine optimierte individualisierte Therapie genutzt werden kann. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei in der Pharmakokinetik relevante Proteine hinsichtlich Gewichtszunahme und therapeutischer Wirksamkeit unter antipsychotischer Therapie untersucht: 1) Das CYP1A2-Gen gehört zur Familie der Cytochrome, die allgemein in der hepa-tischen Verstoffwechselung von Medikamenten eine wesentliche Rolle spielen. Geno-typen des funktionellen Einzelnukleotidpolymorphismus CYP1A2*1F (ID:rs762551) zeigten unter Tabakrauch einen Einfluss auf die CYP1A2-Aktivität. Daher ist zu vermuten, dass bei diesen Patienten der Stoffwechsel von CYP1A2-Substraten beeinflusst ist und es in Abhängigkeit von der Enzymaktivität vermutlich zu einer vermehrten oder verminderten Konzentration von Substraten im Blut kommt. Daraus könnte eine unterschiedlich starke Ausprägung von Nebenwirkungen bzw. einer therapeutischen Wirksamkeit resultieren. 2) Das MDR1-Gen, welches als P-Glykoprotein in der Blut-Hirnschranke lokalisiert ist, fungiert als energieabhängiger Effluxtransporter und führt somit zum Auswärts-transport zentral wirksamer Medikamente. Für den C3435T-Polymorphismus (ID:rs1045642) wurde eine Hemmung der P-Glykoprotein-Aktivität beschrieben, die vermutlich zu einem geringeren Efflux von Substraten des P-Glykoproteins führt. Die Folge ist vermutlich eine erhöhte Konzentration der Substrate bzw. ihrer aktiven Metabolite im ZNS-Gewebe, die einerseits zu einer Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit und andererseits zu einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen führen könnte. Die Analysen wurden an einem US-amerikanischen und deutschen Kollektiv mit n=109 an Schizophrenie (nach DSM-IV) erkrankten Teilnehmern durchgeführt, die entweder afroamerikanischer (n=19) oder europäischer Herkunft (n=90) waren. Das Kollektiv ist überwiegend mit Clozapin sowie anderen Antipsychotika über sechs Wochen pharmakologisch behandelt worden. Im wöchentlichen Abstand wurden die therapeutische Wirksamkeit mittels PANSS und GAF-Skala und das Gewicht in kg gemessen. Aus der Differenz zwischen Studienbeginn und -ende der Studie konnten Veränderungen der Symptomatik bzw. des Gewichts erfasst werden. Die Genotypisierung erfolgte mittels Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus und Taq-Man-Sonden. Anschließend wurden mittels Chi-Quadrat-Test, linearen Regressionsanalysen, Mann- Whitney-U-Test, Student‘s T-Test und ANCOVA statistische Analysen für die speziellen Substrate der einzelnen Polymorphismen unter Betrachtung der Ethnien durchgeführt. Für den CYP1A2*1F-Polymorphismus zeigte sich bei Patienten, die Clozapin und Olanzapin einnahmen eine Tendenz für Träger des C/C-Genotypen zu einer im Ver-gleich zu den anderen Genotypträgern verstärkten Gewichtszunahme, wenngleich die Analysen nicht signifikant waren. Im C3435T- Polymorphismus fand sich bei Patienten, die Risperdal, Aripiprazol, Amisulprid und Olanzapin einnahmen, eine Tendenz zur Gewichtszunahme und geringfügige Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit für Träger des C/C-Genotypen, die jedoch keine Signifikanz zeigte. Der Einschluss der sich zur Gewichtszunahme oder therapeutischen Wirksamkeit signifikant darstellenden Kovariaten (Ethnizität, PANSS-, GAF-Punkte zu Studienbeginn) sowie die getrennte Untersuchung nach Ethnien führten zu keinem veränderten Ergebnis. Die vorliegenden Analysen zeigen nicht signifikante Tendenzen zwischen den Gen- varianten des CYP1A2- und MDR1-Gens und der Antipsychotika-induzierten Gewichtszunahme bzw. therapeutischen Wirksamkeit. Möglicherweise lässt sich eine signifikante Assoziation an einem größeren Kollektiv und unter Berücksichtigung weiterer Kofak¬toren erzielen (z. B. Komedikation, Rauchen). Die teilweise widersprüchlichen Ergebnisse zu anderen Studien und die noch heterogene Datenlage zu den einzelnen Polymorphismen dienen als Stimulus diese Hypothese in Zukunft in anderen Kollektiven zu testen. Die ethnisch bedingten Unterschiede bezüglich der Gewichtszunahme stellten sich signifikant dar und sollten in zukünftigen Studien berücksichtigt werden.

Treatment of schizophrenia with atypical antipsychotics is often associated with the risk of effecting clinically relevant weight increases, which may vary in its extent with different patients. It is often postulated that the inter-individual variance is related strongly to genetic factors, the research of which with the aid of molecular-genetic examinations can be used to provide an optimized individualized treatment. This dissertation examined two proteins relevant in pharmacokinetics regarding weight gain and therapeutic efficacy in antipsychotic treatment: 1) The CYP1A2-gene belongs to the family of Cytochromes, which generally plays an essential role in the hepatic metabolism of medicines. Genotypes of the functional SNP CYP1A2*1F (ID: rs762551) showed an influence on CYP1A2-activity when exposed to tobacco smoke. Therefore one may assume that in these patients metabolism is affected by CYP1A2-substrates and therefore the concentration of substrates in the bloodstream will be dependent on enzyme activity. From this, different characteristics regarding the extent of side-effects and therapeutic efficacy may result. 2) The MDR1-gene, which is located as a P-Glykoprotein in the hemato-encephalic barrier, functions as an energy-dependant efflux transporter and therefore effects the outward transport of centrally effective medication. For the C3435T-polymorphism (ID: rs1045642) a constraining effect on P-glycoprotein activity has been described, which most probably leads to a reduced efflux of substrates of the P-glycoprotein. The consequence of this is presumably a higher concentration of the substrates or their active metabolites respectively in the ZNS-tissue, which on the one side may lead to an improved therapeutic efficacy and on the other side may also cause an increased incidence of side effects. The analyses were conducted on an US-american and German collective, constituted of n=109 participants suffering from schizophrenia (according to DSM-IV), of which 19 were of afro-american and 90 were of german descent. The collective was predominantly pharmacologically treated with Clozapin as well as other antipsychotics over a period of six weeks. Therapeutic efficacy was measured with the PANSS and GAF-scale together with weight in kg in weekly intervals. From the difference at the beginning of the study and at its end changes in therapeutic efficacy and weight could be captured. Genotyping was done using Restriction Fragment Length Polymorphism and Taq-Man-probes. After that, statistical analyses were performed using the chi-squared, linear regression analysis, the Mann-Whitney-U test, Student’s T-Test and ANCOVA. These were performed respectively for the specific substrates of the respective polymorphisms and with regard to the ethnicities. For the CYP1A2*1F-polymorphism, patients who took Clozapin an Olanzapin and were carriers of the C/C-genotype showed a higher increase in weight when compared to other genotype carriers, albeit not a statistically significant one. In the C3435T-polymorphism, patients who took Risperdal, Aripiprazol, Amisulprid, and Olanzapin showed a tendency toward weight gain and a slightly improved therapeutic efficacy for carriers of the C/C-genotype, which did not turn out to be significant. The inclusion of covariates significant to weight gain and efficacy (ethnicity, PANSS-, GAF-points at the beginning of the study) as well as the separate examination according to ethnicity did not change the results. The present analyses did not show significant tendencies between the genetic variants of the CYP1A2 and MDR1 genes and the antipsychotic-induced weight gain or therapeutic efficacy respectively. Possibly a significant association can be achieved with a larger collective and when other co-factors (such as co-medication and smoking) are taken into account. The results which contradict other studies and the heterogeneous data situation concerning the respective polymorphisms serve as a stimulus for testing this hypothesis on other collectives in the future. The differences in weight gain contingent on ethnicity were significant and should be considered in future studies.