Einfluss des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib auf die periphere Immunantwort beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom

Abstract

Introduction: CDK4/6 inhibitors are cell cycle inhibitors that play an important role in the treatment of hormone receptor-positive breast carcinoma. In addition to the antiproliferative effect of CDK4/6 inhibitors against tumour cells, a favourable immunomodulatory effect could be demonstrated in vitro. The aim of our work is to investigate the effects of therapy with CDK4/6 inhibitors in hormone receptor-positive breast carcinoma within the human system.

Methods: Within the RIBECCA study, blood was taken from the patients before the start of therapy and after 12 weeks of therapy with ribociclib and letrozole. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were isolated from the patients’ whole blood. Using flow cytometry, gene expression analyses and TCRV-beta repertoire analyses, the PBCMs were examined comparatively and in pairs between week 0 before treatment and 12 weeks after treatment.

Results: As a result of immune cell profiling, there was a significant increase in naïve and early naïve CD4+ T cells, while the subpopulations of regulatory T cells were significantly downregulated 12 weeks after therapy. Effector T cells, memory T cells and T cells with depletion markers remained largely unchanged. Gene expression analyses showed a significant increase in the expression of the genes UBB and BCL2L1. Genes responsible for antigen processing and presentation, as well as genes related to type-I and -III-interferon signaling pathways, were significantly upregulated. In contrast, chemokines that have an immunosuppressive effect were significantly downregulated. No significant changes in T cell repertoire diversity were observed after 12 weeks of treatment. In some of the patients, there was a significant increase in T cell repertoire clonality during therapy.

Conclusion: Our results confirm the immunomodulatory effects of cell cycle inhibitors described in vitro also in the human system. The observed changes indicate that an already existing adaptive immune response is enhanced rather than that a de novo immune response is triggered. The data give rise to the assumption that possible combination therapies with CDK4/6 inhibitors could have promising effects.

Einführung: CDK4/6-Inhibitoren sind Zellzyklushemmer, die vor allem bei der Behandlung des Hor monrezeptor-positiven Mammakarzinoms eine bedeutende Rolle spielen. Neben der antiproliferativen Wirkung der CDK4/6-Inhibitoren gegenüber Tumorzellen, konnte in vitro eine günstige immunmodulatorische Wirkung nachgewiesen werden. Ziel unserer Arbeit ist es, die Auswirkungen einer Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren beim Hormonrezeptor positiven Mammakarzinom im menschlichen System zu untersuchen. Methoden: Innerhalb der RIBECCA-Studie wurde vor Therapiebeginn und nach 12 Wochen Therapie mit Ribociclib und Letrozol Blut entnommen. Aus dem Vollblut der Patienten wurden mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) isoliert. Mittels Durchflusszytometrie, Genexpressionsanalysen und TCRVbeta-Repertoire Analysen wurden die PBMCs ver gleichend und paarweise zwischen Woche 0 vor der Behandlung und 12 Wochen nach der Behandlung untersucht. Ergebnisse: Aus den durchflusszytometrischen Analysen ergab sich ein signifikanter Anstieg der naiven und früh naiven CD4+ T-Zellen, während die Subpopulationen der regulatorischen T-Zellen 12 Wochen nach der Therapie signifikant herunterreguliert wurden. Effektor-T Zellen, T-Zell-Gedächtniszellen und T-Zellen mit Erschöpfungsmarkern blieben weitge hend unverändert. Die Genexpressionsanalysen zeigten einen signifikanten Anstieg der Expression der Gene UBB und BCL2L1. Gene, die für die Antigenverarbeitung und -präsentation verantwortlich sind, sowie Gene, die mit den Interferon-Signalwegen vom Typ I und -III in Verbindung stehen, wurden signifikant hochreguliert. Chemokine, die eine immunsuppressive Wirkung haben, wurden dagegen signifikant herunterreguliert. Nach 12 Wochen Behandlung wurden keine signifikanten Veränderungen in der T-Zell-Diversität beobachtet. Bei einem Teil der Patienten kam es während der Therapie zu einem signifikanten Anstieg der Klonalität des TCR-Repertoires. Fazit: Unsere Ergebnisse bestätigen die in vitro beschriebenen immunmodulatorischen Wirkungen von Zellzyklushemmern auch im menschlichen System. Die beobachteten Veränderungen deuten darauf hin, dass vielmehr eine bereits bestehende adaptive Immunantwort verstärkt wird, als dass eine de novo Immunantwort ausgelöst wird. Die Daten sind Anlass zu der Vermutung, dass mögliche Kombinationstherapien mit CDK4/6-Inhibitoren vielversprechende Wirkungen haben könnten.