Effekte von Anästhetika auf den Energiemetabolismus und Ionhomöostase im Gehirn

Abstract

Die Erzeugung und Aufrechterhaltung der synaptischen Übertragung zählen zu den energieaufwändigsten Phänomenen in der Biologie. Das Gehirn ist deswegen auf ein ununterbrochenes Angebot an Glukose und Sauerstoff angewiesen. Störungen in der Nutrientenversorgung von Neuronen führen zu chronischer Neurodegeneration und/oder zum akuten neuronalen Tod. Die in dieser Habilitation zusammengefassten Studien untersuchten den Energieverbrauch der synaptischen Übertragung studiert und den Einfluss von Anästhetika auf den Neurometabolismus. Ein besseres Verständnis über den energetischen Preis einzelner synaptischen Prozesse könnte uns helfen, neue neuroprotektive Therapien zu entwickeln. Anästhetika rufen stärkste reversible Effekte in der synaptischen Übertragung hervor und senken dadurch den neuronalen Energiebedarf. Die neurometabolischen Effekte der Anästhetika sind vielfaltig, nicht eindeutig verstanden und sowohl neuroprotektiver als auch neurotoxischer Natur. In mehreren experimentellen Studien untersuchten wir die Effekte von drei gängigen Narkosemitteln (Propofol, Isofluran und Sevofluran) ex vivo und in vivo im Gehirn von Wistar-Ratten. Zu diesem Zweck wurden elektrophysiologische Messungen, Sauerstoffmessungen, Autofluoroszenzmessungen, molekularbiologische Techniken und Computermodellierung kombiniert. 40 Im Ergebnis konnten wir feststellen, dass nur hohe Konzentrationen der Anästhetika bzw. eine sehr tiefe Narkose die oxydative Phosphorylierung im neuronalen Gewebe senken. Für Propofol waren diese Effekte teilweise mit einer direkten Hemmung von mitochondrialen Enzymen verbunden. Bei Isofluran und Sevofluran wurde die Senkung des Energieverbrauchs vor allem durch eine Hemmung der synaptischen Übertragung bzw. der Netzwerkaktivität hervorgerufen. Isofluran hatte von allen getesteten Narkotika die stärkste Wirkung auf den Neurometabolismus. Wir haben des Weiteren zum ersten Mal eine spezifische Hemmung der Natrium-Pumpe im Hirngewebe durch Isofluran beschrieben. Dies könnte nicht nur der Grund für den starken Effekt von Isofluran auf den neuronalen Energieverbrauch sein, sondern auch eine Störung der Ionhomöostase im Gehirn während einer tiefen Narkose erklären. Ein neuroprotektiver oder neurotoxischer Effekt von Anästhetika lässt sich in unseren Untersuchungen nicht eindeutig feststellen. Da schwerwiegende Effekte im Metabolismus und Gewebehomöostase nur unter hohen Konzentrationen bzw. bei der tiefen Anästhesie beobachtet werden sollte diese durch Neuromonitoring vermieden werden. Eine Senkung des Metabolismus im Gehirn zwecks Neuroprotektion ist möglich aber die notwendige Narkosetiefe birgt Risiken durch weitere unspezifische Effekte auf die Neuronen.