Molekulare Kandidaten für immunvermittelte neurodegenerative Mechanismen

Abstract

Bei vielen akuten und chronischen neurologischen Krankheitsbildern spielen immunologische Mechanismen eine pathogenetische Rolle und können zu Neurodegeneration führen. Die Schädigung von Nervenzellen kann dabei über Immunzellen, zytotoxische Mediatoren oder Antikörper erfolgen. In den vorgestellten Studien sind mehrere molekulare Kandidaten untersucht worden, die Teil der komplexen Kaskaden immunvermittelter Neurodegeneration sein könnten. Die Analyse der Rolle der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) im murinen Schlaganfall machte einen Anteil von iNOS an der akuten Schädigung des Zentralnervensystems (ZNS) unwahrscheinlich. Mit dem axonalen Guidance-Molekül Sema7A wurde allerdings ein Protein charakterisiert, das durch seine hier nachgewiesene Expression im glialen Stützgewebe zur Akkumulation von iNOS- produzierenden Makrophagen nach einer ZNS-Verletzung führen könnte. Die somit chronische Anwesenheit toxischer Stickoxide könnte einen neurodegenerativen Prozess begünstigen. Auf der Seite der humoralen immunologischen Mechanismen wurde an zwei beispielhaften Antigenen des peripheren und zentralen Nervensystems geprüft, ob Antikörper gegen Ionenkanäle oder Kanal-assoziierte Strukturen bei neurologischen Patienten vermehrt nachweisbar sind. Es zeigte sich, dass Patienten mit einem Guillain-Barré-Syndrom gehäuft Antikörper gegen Neurofascin aufweisen, die aufgrund ihrer komplementaktivierenden Eigenschaften wahrscheinlich zum neurodegenerativen Schaden bei dieser immunvermittelten Neuropathie beitragen. Bei Patienten mit einer ätiologisch nicht zugeordneten Enzephalitis konnte gezeigt werden, dass die Mehrheit pathogenetisch relevante Antikörper gegen Glutamat-Ionenkanäle vom Typ NMDA aufweist. Parallel zur Suche von Autoimmun-Antikörpern bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen erfolgte eine detaillierte Analyse der Verteilung etlicher Kaliumkanal-Proteine im Nagetier-ZNS. Es zeigte sich, dass mehrere Kanäle in den zentralen Strukturen der Gedächtnisbildung exprimiert werden. Mit dieser morphologischen Charakterisierung ist eine wichtige Voraussetzung geschaffen worden, um – nach der vorhersagbaren Identifizierung von Kaliumkanal-Antikörpern in neurologischen Patienten – die klinische Symptomatik mit anatomischen Strukturen zu korrelieren.

Immune mechanisms participate in the pathogenesis of many acute and chronic neurological diseases including neurodegenerative conditions. The present work analyzed several molecular candidates which might contribute to the complex cascades of immune-mediated neurodegeneration. Detailed analysis of the role of the inducible nitric oxide synthase (iNOS) for acute damage to the central nervous system (CNS) excluded major relevance in a model of murine stroke. On the other hand, the axonal guidance molecule Sema7A was shown to be re- expressed in glial structures after CNS damage and might facilitate retention of iNOS-producing macrophages. Resulting chronic presence of toxic nitric oxide metabolites might support neurodegenerative processes. Possible humoral mechanisms were analyzed using two exemplary antigens of the peripheral and central nervous system. It was shown that patients with Guillain Barré syndrome have increased serum antibodies titers against neurofascin, an ion channel-associated protein, possibly involved in immune-mediated neuropathies. In patients with unexplained severe encephalitis, the frequent presence of antibodies against NMDA-type glutamate receptors has been identified. Parallel to the detection of autoantibodies in patients with neurodegenerative diseases, the detailed distribution of several potassium channel proteins was analyzed in the rodent CNS. It was shown that several ion channels are expressed in the central structures of memory formation. This morphological characterization serves as a starting point for improved correlation of clinical symptoms with anatomical structures in neurological patients.