dc.description.abstract
Die Magnetresonanztomographie (MRT) der Niere wird derzeit überwiegend zur
Darstellung der Nierenmorphologie verwendet. Die im MRT darstellbaren
Veränderungen der Morphe können Folge einer prärenalen (Art. renalis
Verschluß, Blutdruckabfall, Hämolyse), einer intrarenalen (akute
Tubulusnekrose, makro- und mikrovaskuläre Erkrankungen, Nephrititiden) oder
postrenalen (erworbene Harnabflussbehinderungen im Bereich von Nierenbecken,
Ureter, Blase oder Urethra, wie z. B. Tumoren oder Prostataadenom) Störung
sein. Häufigste Ursachen einer funktionellen Änderung sind z. B.
Minderperfusion und/oder O2-Mangel. Obwohl für Therapie und Prognose von
großem Interesse, führen diese funktionellen Veränderungen meist erst sehr
spät zu einem mit MRT oder CT erfassbaren morphologischen Korrelat. Neben der
Darstellung der Morphologie könnte daher die zusätzliche Bestimmung der
Perfusion es ermöglichen bisher fehlende funktionelle Informationen
bereitzustellen, die unter anderem auch die Diagnostik und Klassifizierung von
Nierenarterienstenosen unterschiedlicher Schweregrade deutlich verbessern
könnte. Eine Methode zur Quantifizierung der gesamten Nierendurchblutung sowie
der kortikalen als auch der medullären Perfusion mit dem Ziel lokalen Fluss
und örtliche Auflösung darzustellen, ist jedoch bisher nicht etabliert. Die
verlängerte Verweildauer neuerer intravaskulärer, MRT-tauglicher
Kontrastmittel und die Verbesserung dynamisch kontrastmittelunterstützter MRT-
Methoden (DCE-MRI) könnte die Auflösung, Zuverlässigkeit und
Quantifizierbarkeit der Nierenperfusionsmessung jedoch in einen praktisch
anwendbaren Bereich verschieben. Daher war es das Ziel der vorliegenden
tierexperimentellen Untersuchungen, die vorhandenen Methoden zu verbessern und
zu untersuchen inwieweit sie in dieser Form sowohl für die Quantifizierung des
gesamten Nierenflusses als auch für die Quantifizierung der kortikalen und
medullären Perfusion mittels DCE-MRI unter Verwendung eines zugelassenen
intravaskulären Kontrastmittels (KM), Gadofosveset Trisodium (Vasovist®),
einsetzbar sind. Insgesamt 18 weibliche Schweine (55 ± 10kg Körpergewicht)
wurden untersucht. Zunächst wurde in 7 Versuchen eine Anpassung und
Optimierung der MRT-Technik an die besonderen Anforderungen der
Aufgabenstelllung vorgenommen. Dazu wurden insbesondere verschiedenene MRT-
Sequenzen, die Akquisitionsparameter für die Perfusionsmessung und die
morphologische Darstellung der Niere optimiert. Zusätzlich wurde die
Kontrastmitteldosierung für die Studie optimiert und die Reproduzierbarkeit
der neu entwickelten MR-Perfusionsmessmethode untersucht. Weiterhin wurde eine
Referenzmethode entwickelt, die es ermöglichte in den Räumen des MRT genaue,
kontinuierliche Messungen der Nierendurchblutung durchzuführen, die
Nierendurchblutung in weiten Bereichen auf vorgegebene Werte hin
einzuregulieren und dort während der MRT-Messung zu fixieren: Hierzu wurde
eine modifizierte Ultraschalldopplersonde (Typ 4RB, MRT kompatibel, Tran-sonic
Systems Inc., USA) an der Nierenvene angebracht. Eine speziell für diesen
Zweck entwickelte, von extrakorporal bedienbare Manschette (Drossel) wurde
aortennah um die Arteria renalis gelegt und erlaubte es während der
Untersuchungen die Nierendurchblutung in der oben genannten Weise präzise zu
kontrollieren. Die MRT-Untersuchung erfolgte an einem TwinSpeed-System (GE,
USA) unter Verwendung einer 8-Kanalherzoberflächenspule für den Signalempfang.
Alle Untersuchungen wurden in Atemanhaltetechnik in koronaler Schichtführung
mit einem Gesichtsfeld von 460 mm durchgeführt. Vor der Perfusionsmessung
wurden ohne Kontrastmittelverstärkung eine T1-gewichtete gespoilte
Gradientenechosequenz mit Fettsättigung und eine gemischt T1/T2-gewichtete
SSFP (steady state free procession) Sequenz durchgeführt zur Ermittlung der
antomischen Struktu-ren (3.1.12) und zur Berechnung des totalen renalen
Volumens. Jeder dynamischen Messung gingen fünf Bildakquisitionen mit einer 3D
T1-gewichteten Gradien-tenechosequenz mit einer TE (Echozeit) von 0,88 ms, TR
(Repititionszeit) von 2,65 ms, Schichtdicke 8,8 mm, 4 Schichten, Matrix
128128, Phasen-FOV 0,62, Rekonstruktionsmatrix 256256, 4 Mittelungen und
unterschiedlichen Anregungswinkeln (2°, 5°, 10°, 20°, 30°) voraus. Unmittel-
bar nach Akquisition dieser Bilder wurde in der gleichen Schichtposition eine
3D T1-gewichtete Gradientenechosequenz mit denselben Sequenzparametern mit
Ausnahme des Anregungswinkels 30° - halber Fourierabtastung ohne Mittelung
aufgenommen. Die Kontrastmittelanflutung wurde über einen Zeitraum von 105,6 s
an 65 Zeitpunkten mit einer zeitlichen Auflösung von 1,65 s ge-messen. 3 ml
des albuminbindenden intravaskulären Kontrastmittels (0,25 mmol/ml
Gadofosveset Trisodium, Bayer Schering Pharma AG, Deutschland) wurden mit
einer Geschwindigkeit von 3 ml/s gefolgt von 20 ml isotonischer Kochsalzlösung
injiziert. Die Infusion wurde während der Akquisiti-on des fünften 3D-
Bilddatensatzes gestartet. Zunächst wurden HF, RBF, BP kalibriert (RBF=interne
Kalibrierung, sowie RBF=0 durch Drossel, BP=kalibriertes Manometer:
Referenz=Quecksilbermanometer BP=0mmHg/100mmHg und 200mmHg), dann wurden diese
Größen gemessen (Schwein im MRT, beatmet) bis stabile Herz-Kreislauf-
Verhältnisse vorhanden waren (erkennbar an HF und BP). Schliesslich wurde die
MR-Bildgebung gestartet. Dazu wurde die RBF-Messung abgeschaltet (während die
restliche Registrie-rung der HK-Parameter bis ans Versuchsende durchlief) und
direkt nach Abschluss der Sequenz wieder eingeschaltet, da das MR-Signal die
RBF-Messsung störte. Vor Beginn der MR-Bildgebung wurde der Gesamtnierenfluss
mit der Ultraschalldopplersonde im MRT-Raum gemessen. Die Perfusionsmessung
wurde bei jedem Schwein über den gesamten Ver-suchszeitraum kontinuierlich
durchgeführt und jeweils nur kurz für die MRT-Bildgebung unterbro-chen. Es
wurde angestrebt den Nierenblutfluss mit der implantierten
Nierenarteriendrossel bei der ersten Messung auf 60 %, bei der zweiten Messung
auf 40 % und bei der dritten Messung auf 20 % des Ruheflusses zu reduzieren.
Abschliessend wurde eine vierte Messung mit vollständig geöffneter
Nierearteriendrossel durchgeführt. Der Satz von fünf 3D T1-gewichteten
Gradientenechobildern mit den unterschiedlichen Anre-gungswinkeln (2°, 5°,
10°, 20°, 30°) akquiriert vor jeder dynamischen Messung wurde dazu verwendet
die longitudinale basale Relaxationsrate (R10) und die Magnetisierung (M0)
voxelweise zu berechnen (Li 2000). Anschließend wurden die Parameterkarten R10
und M0 dazu verwendet, um die dynamischen bewegungskorrigierten Messungen in
4D Karten der Relaxationsratenänderung (R1(t)) umzurechnen (Li 2000). Die
arterielle Eingangsfunktion (AIF) wurde gemittelt nur aus den-jenigen Voxeln
der R1(t)-Karte welche vollständig innerhalb der Aorta lagen, um
Partialvolumenef-fekte zu vermeiden. Anschließend wurde mit Hilfe der AIF und
der R1(t)-Karte mit Hilfe der Singu-lärwertzerlegung die Perfusion voxelweise
berechnet (Ostergaard, Weisskoff et al. 1996). Die Sequenzen (gemischt
T1/T2-gewichtete SSFP (steady state free procession) Sequenzen) zur Be-
stimmung der Anatomie wurden dazu verwendet, die ipsilaterale Niere, d.h. die
Niere, bei der der Fluss während der Versuche verändert worden war, in Mark-,
Rinden- und nicht näher klassifizierte „restliche“ Anteile (Pyramiden) zu
zerlegen. Der volumenmäßige Anteil jedes dieser Teilbereiche zum Gesamtvolumen
der Niere wurde daraus berechnet. Die Sequenzen zur Ermittlung der Perfusi-on
wurden dazu genutzt die mittlere Rinden- und Markperfusion zu berechnen, wobei
eine mög-lichst große partialvolumenfreie Abdeckung in den Perfusionbildern
angestrebt worden war. Die Gesamtdurchblutung der Niere wurde aus diesen Daten
(näherungsweise) ermittelt indem die mitt-leren Perfusionen der Teilbereiche
mit ihren Gesamtvolumina (berechnet aus den morphologischen Bildern)
verrechnet wurden. Dabei wurde angenommen, dass nur Rinde und Mark signifikant
zum Gesamtnierenblutfluss beitragen. Zwei Schweine wurden viermal unter
identischen Perfusionsbedingungen untersucht. Dabei konnte sowohl die AIF als
auch eine gemittelte Gewebesignalzeitkurve in Einheiten der Relaxationsrate
mit einer Genauigkeit von besser als 5% reproduziert werden. Zusätzlich wurde
eine Dosiseskalati-onsstudie mit Einzeldosen von bis zu 5 ml
Kontrastmitteldosis bis zu einer Gesamtdosis von 18 ml durchgeführt. Dabei
wurde festgestelllt, dass die dynamische Auflösung des bildgebenden Verfah-
rens bis zu einer Gesamtdosis von 15 ml KM zu reprodizierbaren Ergebnissen mit
linearen Abhän-gigkeiten führte. Im vorliegenden Protokoll wurde für jede
Perfusionsmessung eine Injektion von 3ml KM benutzt. Die Gesamtdosis lag also
deutlich unter der vorher bestimmten Maximaldosis von 18 ml, so dass für die
Messungen eine gute Reproduzierbarkeit und Linearität angenommen werden
durfte. Bei weiteren elf Schweinen wurden vier unterschiedliche
Perfusionszustände nacheinander gemessen. Der kontrolliert reduzierte
Gesamtnierenblutfluss gemessen mit der Ultraschallsonde korrelierte dabei gut
mit dem Gesamtnierenblutfluss, wie er aus den Messwerten der MRT-Messung
bestimmt wurde mit P<0,001 (siehe Abb. 8 A). Der Korrelationskoeffizient
zwischen beiden Mess-methoden betrug 0,843. Die lineare Regression ergab eine
Steigung von 0,777 und einen y-Achsenabschnitt von 24,1 ml/min. Die Perfusion
von Nierenkortex und Nierenmark korrelierten ebenfalls hochgradig mit dem
relativen Gesamtnierenfluss, P<0,001 (siehe Abb. 8 A + B). Erst im Bereich
sehr niedriger Perfusionswerte (kleiner als 50 ml/(min cm3)) kam es zu
Nichtlinearitäten, die im MRT relativ zu hohe Perfusionswerte zur Folge
hatten. Der Grund dafür ist höchstwahr-scheinlich, dass der dynamische Signal-
zu-Rauschabstand bei niedrigen Perfusionswerten zu gering ist und Rauschen bei
der Singularwertzerlegung als Perfusion interpretiert wurde. Sehr hohe Perfu-
sionswerte, im Bereich von über 400 ml/(min cm3) wurden im Gegensatz zu den
niedrigen Perfusi-onswerten (s.o.) geringfügig zu niedrig bestimmt. Die in der
vorliegenden Studie angewendete DCE-MRI-Technik ermöglichte sowohl die Messung
der Nierenperfusion als Absolutwert wie auch die separate Bestimmung der Mark-
und Rindenper-fusion. Die vorliegenden Ergebnisse zeigten, dass die
entwickelte Meßmethode eine ausreichende Genauigkeit und Reproduzierbarkeit
hat, um sie zur genauen, gering invasiven Bestimmung der intrarenal lokalen
Perfusion einsetzen zu können.
de
dc.description.abstract
A method for quantification of total kidney perfusion as well as cortical and
medullary perfusion has not been established yet. Therefore, the aim of this
animal study was to show the feasibility of quantification of total as well as
cortical and medullary renal perfusion with DCE-MRI using a blood pool
contrast agent, gadofosveset trisodium. A total of 18 female pigs (45-65 kg
bw) were investigated, all in general anaesthesia. Seven pigs served to
optimize the sequences, contrast agent dosage, and acquisition parameters for
perfusion and anatomical imaging of the kidney. Additionally, the contrast
medium dosage was adjusted for perfusion measurements, and the reproducibility
of theMR perfusion technique was investigated. A modified ultrasound transit
time flow probe (type 4RB MRI-compatible, Transonic Systems Inc., USA) was
placed around the renal vein to measure absolute renal blood flow (RBF). This
was done to minimize artifacts on MRI produced by the cable and flow probe. A
catheter was inserted into the ear vein for contrast agent injection prior to
scanning. Imaging was performed on a 1.5 Tesla TwinSpeed system (GE, USA)
using an 8-channel cardiac phased-array coil for signal reception. All scans
were performed in breath-hold technique in the coronal plane with a field of
view of 460 mm. Prior to perfusion imaging, unenhanced morphological 2D-images
were acquired with the following sequences: T1-weighted spoiled gradient echo
sequence with fat saturation, T2-weighted fast spin echo sequence with fat
saturation, and a mixed T1/T2-weighted steady state free precession sequence.
Each dynamic scan commenced with five sets of 3D T1-weighted gradient echo
images followed immediately by the the dynamic 3D T1-weighted gradient echo
images. Three ml of an albumin-binding blood pool contrast agent (0.25 mmol/ml
gadofosveset trisodium, Bayer Schering Pharma AG, Germany) was injected at a
rate of 3 ml/s followed by 20 mL saline injection at the same rate. Infusion
started simultaneously with the acquisition of the fifth 3D image. Prior to
imaging, total baseline kidney blood flow was determined by the ultrasound
probe in the scanner room. Perfusion measurement was repeated four times in
each pig with a delay of 20 minutes between acquisitions. It was aimed to
reduce the kidney blood flow to 60 % of the baseline value at the first
acquisition, to 40 % at the second and to 20 % at the third acquisition. The
fourth acquisition was performed for control with the stenosis completely
opened. The set of five 3D T1-weighted gradient echo images with different
flip angles (alpha = 2°, 5°, 10°, 20°, 30°) commencing each dynamic scan were
used to calculate the intrinsic longitudinal relaxation rate (R10) and
magnetization (M0) maps. Then, R10 and M0 maps were used to convert the
dynamic motion-corrected scan into 4D relaxation change maps (R1(t)). The
arterial input function (AIF) was extracted from the voxels which were
definitely located completely within the aorta to avoid any partial volume
effects. Kidney perfusion was calculated voxelwise using singular value
decomposition. The morphological images were used to segment the ipsilateral,
i.e. the kidney of which blood flow was reduced to variable degrees, into
cortex, medulla and other parts. The volume contributions of the three
segments of each kidney to the total kidney were calculated. The perfusion
images were used to define VOIs (voxels of interest) in the medulla and
cortex. VOIs were delineated to cover the largest possible volume. The volume
and the perfusion of each segment were used to calculate total renal blood
flow. It was assumed that only the cortex and medulla significantly contribute
to total renal flow. In eleven pigs four different perfusion states were
investigated sequentially. The reduced kidney perfusion measured by ultrasound
highly correlated with the total kidney perfusion determined by DCE-MRI,
P<0.001. The correlation coefficient between both measurements was 0.843.
Linear regression yielded a slope of 0.777 and a y-axis intercept of 24.1
ml/min. Cortical and medullary flow were also highly correlated with the
degree of flow reduction, P<0.001. Perfusion values smaller than 50 ml/(min
cm3) were overestimated. The reason might be that the dynamic contrast-to-
noise level is low and noise is interpreted as perfusion. High perfusion
values were slightly underestimated. The DCE-MRI technique presented here
allows absolute quantification of total kidney perfusion as well as separate
determination of cortical and medullary flow. The results shows that the
technique has sufficient accuracy and reproducibility to be transferred into
the clinical setting.
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