Pulmonary hypertension (PH) due to left heart disease (PH-LHD) is a prevalent and prognostically unfavourable form of PH. Vascular calcification, a common characteris-tic of chronic vascular disease processes, is associated with increased vascular stiff-ness in aging and cardiovascular diseases such as hypertension, diabetes mellitus, and atherosclerosis, but has so far not been investigated in the context of PH-LHD. The present study aimed to address the relevance of vascular calcification in PH-LHD, explore its potential pathophysiological implications, and uncover the underlying mechanisms involved. Through gene ontology (GO) term analysis, we detected a sig-nificant enrichment of genes associated with ossification (GO:0001503) and osteoblast differentiation (GO:0001649). Specifically, we found the expression of the master tran-scription factor of osteogenesis, runt-related transcription factor 2 (RUNX2), increased in the pulmonary artery (PA) of PH-LHD patients and in the lungs of rats with su-pracoronary aortic banding (AoB), a relevant animal model of PH-LHD. PA calcification was evident in both PH-LHD patients and AoB rats. Further investigations revealed the upregulation and nuclear translocation of RUNX2 and its regulation by the HIPPO pathway transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ) in pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC) from PH-LHD patients, AoB rats, and in PASMC stimu-lated with transforming growth factor-β (TGF-β), a known driver of lung vascular re-modeling. Co-immunoprecipitation studies demonstrated an increased interaction be-tween RUNX2 and TAZ in TGF-β-treated PASMC. Inhibition or siRNA-mediated knockdown of TAZ led to a decrease in RUNX2 abundance due to accelerated protein degradation rather than reduced synthesis. Inhibition of either TAZ or RUNX2 attenu-ated PA calcification, distal lung vascular remodeling, and the development of PH in AoB rats. As such, our findings identify the TAZ-RUNX2 axis as a potential therapeutic target for the treatment of PH-LHD.
Pulmonale Hypertonie (PH) aufgrund von Linksherzerkrankungen (PH-LHD) ist eine weit verbreitete und prognostisch ungünstige Form der PH. Gefäßverkalkungen, ein häufiges Merkmal chronischer Gefäßerkrankungen, das mit einer erhöhten Gefäßstei-figkeit im Alter und bei kardiovaskulären Erkrankungen wie Hypertonie, Diabetes melli-tus und Arteriosklerose verbunden ist, wurden bisher nicht dezidiert im Zusammen-hang mit PH-LHD untersucht. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Relevanz von Gefäßverkalkungen bei PH-LHD zu untersuchen, ihre potenziellen pathophysiologi-schen Auswirkungen zu erkunden und die zugrunde liegenden Mechanismen aufzu-decken. Durch die Analyse von Genontologie-Termini (GO-Termini) konnten wir bei PH-LHD eine signifikante Anreicherung von Genen identifizieren, die mit Ossifizie-rung (GO:0001503) und der Differenzierung von Osteoblasten (GO:0001649) assoziiert sind. Insbesondere wurde eine erhöhte Expression des Master-Transkriptionsfaktors der Osteogenese, Runt-related Transcription Factor 2 (RUNX2), in den Lungenarterien (PA) von PH-LHD Patienten und den Lungen von Ratten mit suprakoronarem Aorten-banding (AoB), einem relevanten Tiermodell der PH-LHD, beobachtet. PA-Verkalkungen waren histologisch sowohl bei PH-LHD Patienten als auch bei AoB-Ratten deutlich erkennbar. Weitere Untersuchungen zeigten die Hochregulation und nukleäre Translokation von RUNX2 sowie seine Regulation durch den Co-Aktivator des HIPPO-Signalweges Transcriptional Coactivator with PDZ binding motif (TAZ) in glatten Muskelzellen der Lungenarterien (PASMC) bei PH-LHD-Patienten, AoB-Ratten und in PASMC, die mit Transforming Growth Factor-β (TGF-β) stimuliert wurden, einem bekannten Mediator des pulmonalvaskulären Gefäßumbaus. Co-Immunpräzipitationsstudien zeigten eine erhöhte Interaktion zwischen RUNX2 und TAZ in TGF-β behandelten PASMC. Hemmung oder siRNA-vermittelter Knockdown von TAZ führten zu einer Abnahme des Proteins RUNX2, die auf einen beschleunig-ten Proteinabbau, nicht hingegegen auf eine verringerte Synthese zurückgeführt wer-den konnte. Die Hemmung von TAZ oder RUNX2 minderte die PA-Verkalkung, den Umbauder peripheren Lungengefäße und die Entwicklung einer PH bei AoB-Ratten. Unsere Befunde identifizieren somit die gezielte Beeinflussung der TAZ-RUNX2-Achse als eine potenzielle therapeutische Strategie für die Behandlung der PH-LHD.
