Prognostische Bedeutung von Polymorphismen des Signalwegs PI3K/PTEN/AKT/mTor bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Karzinom

Abstract

Hintergrund: Ziel der Studie war es zu ermitteln, ob Einzelnukleotid- Polymorphismen (SNPs) in AKT1, AKT2, FRAP1 (Proteinname: mTor), PIK3CA und PTEN mit Therapieansprechen und klinischem Outcome in Patienten mit fortgeschrittenem, plattenepithelialem Kopf-Hals-Karzinom assoziiert sind (HNSCC). Material und Methoden: Genomische DNA wurde aus formalinfixiertem Gewebe von 45 Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem Kopf-Hals- Karzinom extrahiert. SNPs wurden mittels real-time-Polymerase-Ketten-Reaktion (rtPCR) genotypisiert. Ergebnisse: Die beiden homozygoten Varianten von AKT2:rs8100018 und PTEN:rs12569998 resultieren in ein signifikant höheres Risiko der Krankheitsprogression [HR 4.83 (95% CI, 1.11-21.03) und HR 2.36 (95% CI, 1.24-4.50)]. Zudem konnte bei diesen SNPs ein additiver Effekt bezüglich des Progressionsrisikos festgestellt werden. Die homozygote Variante von AKT2:rs8100018 war signifikant mit einem höheren Mortalitätsrisiko assoziiert [HR: 3.57 (95% CI, 1.06-12.00)], während das Vorhandensein zumindest eines varianten Allels von AKT1:rs3803304 mit einem erniedrigten Mortalitätsrisiko zusammenhing (HR: 0.51; 95% CI, 0.27-0.97). Schlussfolgerung: Wir fanden Genotypen, die mit dem klinischem Outcome von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom assoziiert waren, welche eventuell eine Bedeutung bei der Identifizierung einer Zielpopulation für die Therapie mit Cetuximab und Docetaxel innehaben. Diese Ergebnisse sollten als vorerst richtungsweisend angesehen werden und bedürfen weiterer Validierung durch größere klinische Studien.

Background: The purpose was to determine whether single nucleotide polymorphisms (SNPs) in AKT1, AKT2, FRAP1 (name of protein: mTor), PIK3CA and PTEN were associated with treatment response and clinical outcome in patients with head and neck squa-mous cell carcinoma (HNSCC). Material and Methods: Genomic DNA was extracted from formalin-fixed tissue of 45 pa-tients with recurrent or initially metastatic HNSCC and SNPs were genotyped by means of Real Time PCR system or direct sequencing. Results: The AKT2:rs8100018 and the PTEN:rs12569998 homozygous variants resulted associated with an increased risk of progression [HR 4.83 (95% CI, 1.11-21.03) and 2.36 (95% CI, 1.24-4.50), respectively]. An additive effect on risk of progression in these SNPs was observed. The AKT2:rs8100018 homozygous variant was significantly associated with higher risk of death with HR of 3.57 (95% CI, 1.06-12.00) while presence of at least one variant allele of AKT1:rs3803304 was associated with a lower risk of death (HR: 0.51; 95% CI, 0.27-0.97). Conclusion: We identified combined genotypes associated with outcome of HNSCC which might have an impact for identification of a target population for cetuximab-docetaxel treat-ment. Results should be considered as initial finding and warrant validation in larger clinical trials.