Einfluss genetischer Faktoren auf einen schweren Verlauf einer SARS-CoV-2 Infektion

Abstract

Einleitung: Die SARS-CoV-2 Pandemie ist bisher eines der herausforderndsten Ereignisse des 21. Jahrhunderts und stellt Wirtschaft, Politik und vor allem das Gesundheitswesen vor enorme Herausforderungen. Eine verlässliche und möglichst frühzeitige Risikoeinschätzung für einen schweren klinischen Verlauf könnten entscheidend sein für die wirksame Verteilung von personellen und materiellen Ressourcen zur Bewältigung der Pandemie. Zahlreiche Risikofaktoren z.B. Alter, BMI, Vorerkrankungen wie kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes Mellitus und Asthma bronchiale (1) sind bereits bekannt. Dennoch gibt es unterschiedliche klinische Verläufe bei Patient*innen mit ähnlichen bekannten klinischen Risikofaktoren.

Hypothesen: Neben den klinischen und erworbenen Risikofaktoren gibt es genetische Risikofaktoren, die das Risiko für einen schweren klinischen Verlauf, d.h. eine intensivmedizinische Versorgung mit invasiver künstlicher Beatmung, erhöhen.

Methoden: Es wurden 288 Patient*innen aus 4 Krankenhäusern in Spanien, Deutschland und der Schweiz rekrutiert. Zusätzlich konnten Datensätze der University of California, San Francisco und der Gene Expression Omnibus Datenbank mit insgesamt 147 Patient*innen eingeschlossen werden. Schlussendlich wurden bei 435 Patientenproben eine HLA-Typisierung (A, B und C Loci), sowie eine Exomsequenzierung nach dem „targeted gene approach“ Prinzip durchgeführt. Die Daten wurden auf Assoziationen mit den Ereignissen Intubation und Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Therapie untersucht. Eine Affinitätsanalyse der HLA-Allele, eine Hauptkomponentenanalyse, sowie Analyse nach ethnischen Subgruppen wurde ebenfalls durchgeführt. Anschließend wurden die Ergebnisse dieser Arbeit mit verfügbaren genomweiten Assoziationsstudien verglichen und auf eine haplotypische Vererbung hin untersucht.

Ergebnisse: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das HLA-Allel-C*04:01 einen Risikofaktor für die Notwendigkeit einer invasiven Ventilation darstellt und somit einen schweren klinischen Verlauf begünstigt. Eine äußerst niedrige Affinität von HLA-C*04:01 zu Proteinen von SARS-CoV-2 unterstützt das Ergebnis, da eine niedrige Bindungsaffinität mit einer schlechteren Immunantwort einhergeht. Somit trägt diese Arbeit dazu bei, potenzielle Risikofaktoren bei Patient*innen mit COVID-19 zu identifizieren und könnte zukünftig helfen, Ressourcen entsprechend zu planen. Zudem fügt sie einen weiteren Baustein zum Verständnis der Pathogenese von COVID-19 Infektionen hinzu.

Introduction: The SARS-CoV-2 pandemic has been one of the most challenging events of the 21st century and poses enormous challenges to the economy, politics and, above all, the healthcare sector. Health care systems had not been designed to supply a large part of the country's population simultaneously. A reliable, efficient risk assessment for a severe clinical course could be decisive for the most effective distribution of resources to cope with the pandemic. Numerous risk factors e.g. age, BMI, previous illnesses such as coronary heart disease, diabetes mellitus and bronchial asthma1 have already been described in the literature. However, even patients with similar clinical risk factors, may have a strikingly different clinical course.

Hypotheses: In addition to the clinical and acquired risk factors, there are genetic risk factors for a severe clinical course, defined as necessity of admission to the intensive care unit and/or invasive ventilation.

Methods: In total 288 patients from 4 hospitals in 3 countries (Spain, Germany and Switzerland) were recruited. In addition, records from the University of California, San Francisco and the Gene Expression Omnibus database with a total of 147 patients were included. Finally, HLA typing (A, B and C loci) and exome sequencing according to the “targeted gene approach” principle were performed on 435 samples. The data were examined for associations with the events intubation and the need for intensive care therapy. An affinity analysis of the HLA alleles, principal component analysis and analysis according to ethnic subgroups was also performed. The results of this work were then compared with available genome-wide association studies and examined for haplotypic inheritance.

Results: The HLA allele C*04:01 represents a risk factor for the necessity of invasive ventilation and a severe clinical course. An extremely low affinity for SARS-CoV-2 proteins supports the result, since a low binding affinity is associated with a poorer immune response. Therefore, this work helps to estimate the risk of patients with COVID-19 together with other clinical risk factors, so that resources can be distributed accordingly in the event of illness. It also adds another building block to the understanding of COVID-19 pathogenesis.