dc.contributor.author
Kalk, Philipp
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:01:24Z
dc.date.available
2011-10-19T09:39:20.173Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/437
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4640
dc.description.abstract
In dieser kumulativen Arbeit werden insgesamt 7 Studien des Autors zum Thema
„Pathophysiologie der vasoaktiven Mediatoren Endothelin-1 und NO sowie ihrer
Interaktion am Tiermodell“ vorgestellt. Beide Systeme sind im Gefäßendothel
aktiv und bekanntermaßen beteiligt am Vasotonus, sowie an Inflammations- und
Fibrosevorgängen. Sie wirken als Antagonisten und man nimmt an, dass sie über
einen Regelkreis mit negativer Rückkoppelung verbunden sind, wobei Endothelin
via ETB-Rezeptor die Bildung von NO fördert, welches dann die Expression von
Endothelin inhibiert. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die
pathophysiologische Bedeutung der Systeme, sowie die ihrer Interaktion in vivo
in verschiedenen Tiermodellen zu untersuchen: Wir konnten im Schweinemodell
des akuten Lungenversagens durch inhalative Applikation eines ETA –Rezeptors-
Antagonisten den Gasaustausch verbessern, die Mortalität senken und die
pulmonale Inflammationsreaktion supprimieren. Wir konnten keinen Effekt einer
Defizienz des ETB –Rezeptors im Tiermodell der Peritonealfibrose bei
Peritonealdialyse nachweisen. Wir konnten durch orale Applikation eines sGC-
Aktivators im hypertensiven, niereninsuffizienten Tiermodell (5/6
Nephrektomie) den Blutdruck signifikant senken, den histologisch
nachgewiesenen kardiorenalen Endorganschaden und die weitere Progression der
Niereninsuffizienz verlangsamen. Wir zeigten an einem eigens zu diesem Zweck
etablierten und validierten Tiermodell, dass eine Blockade der NO-Synthethasen
in der Tat zu einer deutlichen Hochregulation der renalen ET-Expression führt,
welche interessanterweise gewebespezifisch unterschiedlich moduliert war. Mit
dieser Studie ist eine Interaktion ET-NO-Interaktion im Sinne des
beschriebenen Regelkreises in der Niere in vivo bewiesen. Wir konnten an zwei
zu diesem Zweck etablierten transgenen Mausmodellen (ET+/+iNOS-/- und
ET+/+eNOS-/-) zeigen, dass die für den ET-NO-Regelkreis pathophysiologisch
relevante Rückkoppelung über die eNOS mediiert wird, da das diesbezügliche
Tiermodell im Sinne der Hypothese den erwarteten Phänotyp –gekennzeichnet
durch Hypertension, histologische Gefäßveränderungen und eine deutliche
vaskuläre Hochregulation des Endothelinsystems- zeigt. Jedoch ist auch die
Interaktion von ET und iNOS pathophysiologisch relevant, da ein Fehlen der
iNOS beim ET-überexprimierenden Tier zu einer Abschwächung der ET-induzierten
Herzveränderungen führt. Wir demonstrierten weiterhin, dass eine Blockade des
NO-Systems bei Endothelin-überexprimierenden Mäusen zu einem inflammatorischen
und fibrotischen Phänotyp der Lunge führt. Dieser Effekt tritt weder beim
Wildtyp, noch bei ET-überexprimierenden Mäusen mit gleichzeitiger ET-
Rezeptorblockade auf. Dies verweist auf die ET-NO-Imbalance als wesentlichsten
pathophysiologischen Auslöser des pulmonalen Gewebeschadens in unserem Modell.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das Endothelinsystem im Tiermodell
des Lungenversagens eine wesentliche Rolle spielt, eine therapeutische
Nutzbarkeit ist naheliegend und sollte in klinischen Studien evaluiert werden.
Die Abwesenheit eines nachweisbaren Effektes einer ETB –Rezeptordefizienz auf
die Peritonealfibrose bei Peritonealdialyse in unserer Arbeit verlangt nach
analogen Studien mit ETA –Antagonisten, bevor ein endgültiges Urteil über die
pathophysiologische Bedeutung des ET-Systems in diesem Krankheitsbild gefällt
werden kann. Mit Blick auf das NO/cGMP-System legen unsere Ergebnisse einen
Nutzen von sGC-agonistischen Wirkprinzipien in hypertensiologisch-
kardiovaskulären Indikationsgebieten nahe; dies ist bereits Gegenstand
aktueller klinischer Studien. Wir konnten in vivo für das renale Gewebe die
ET-NO-Interaktion im Sinne eines negativ rückgekoppelten Systems beweisen.
Dass dieser Interaktion pathophysiologisch mehr Bedeutung zukommt als der
Aktivität des Einzelsystems konnten wir an der Modulation des pulmonalen
Phänotyps der ET-überexprimierenden Mäuse demonstrieren. Zwei Mausmodelle mit
einer fixierten Dysbalance zwischen ET und NO-System wurden daraufhin
beschrieben (ET+/+iNOS-/- und ET+/+eNOS-/-), wobei dem ET+/+eNOS-/- Modell im
Sinne des beschriebenen ET-NO-Regelkreises die größere pathophysiologische
Bedeutung zukommt.
de
dc.description.abstract
This work contains a summary of 7 studies that the author has conducted in
order to elucidate the pathophysiological impact of the endothelin- and NO
/cGMP-system and their interaction in vivo. Both systems are known to be
located in vascular endothelium, to regulate vasotonus and contribute to
inflammatory/fibrotic tissue damage. They act as antagonists and it is
generally assumed that they form a negatively coupled feedback loop thereby
endothelin stimulating NO-release and in turn NO inhibiting ET-1 expression.
The objective of this work is to investigate the pathophysiological impact of
both systems and their interaction in various animal models: We demonstrated
in a pig model of acute lung injury better gas exchange, lower mortality and
suppression of pulmonary inflammation after inhalative application of an ETA-
receptor-antagonist. We failed to detect any effect of ETB-receptor-deficiency
in an animal model of peritoneal fibrosis in peritoneal dialysis. We showed a
significant reduction of blood pressure and cardiorenal target organ damage in
a rat model of hypertension and chronic renal failure (5/6 nephrectomy) by
treatment with an sGC-activator. We created a mouse model for facilitating
investigation of ET-1 Expression in vivo and using this model we demonstrated
that inhibition of NO-production indeed leads to increased ET-1 expression in
the kidney in a cell-type specific manner, thereby providing evidence for the
existence of the ET-NO-feedback loop in vivo in the kidney. We demonstrated
via creation of 2 transgenic mouse models (ET+/+iNOS-/- und ET+/+eNOS-/-) that
the pathophysiologically relevant ET-NO-Interaction seems to be mediated via
eNOS as the respective mouse model indeed displayed the phenotype-
hypertension, vascular remodelling and significant upregulation of the
vascular ET-system-which is expected in ET-NO-Imbalance. However, the iNOS-ET-
interaction also bears pathophysiological impact, as the concomitant lack of
iNOS in ET-overexpressing mice leads to a significant alleviation of ET-
induced cardiac tissue damage. We further showed that inhibition of NO
production in ET-overexpressing mice leads to an inflammatory and fibrotic
pulmonary phenotype. This effect was absent both in wildtype animals and in
ET-overexpressing mice if a dual ET-receptor-blocker was given at the same
time. These findings indicate a pivotal role for ET-NO-imbalance as the main
cause for pulmonary tissue damage in our model. As a conclusion we state that
the ET-system is a major player in acute lung injury. Inhalative ETA –blockade
should be evaluated in clinical trials as a treatment option. The absence of
any effect of ETB –deficiency in a rat model of peritoneal fibrosis in
peritoneal dialysis urges the need for corresponding studies using
ETA–antagonists before a final judgement regarding the pathophysiological
impact of ET in this disease can be made. Our results indicate beneficial
effects of sGC-agonistic compounds in cardiovascular diseases; this is
currently investigated in clinical trials. We give evidence for renal ET-NO-
interaction in vivo and demonstrated in pulmonary tissue of ET-overexpressing
mice that this interaction bears more pathophysiological impact on pulmonary
tissue scarring than isolated intervention in one of the systems. Two mouse
models (ET+/+iNOS-/- und ET+/+eNOS-/-) with genetically determined imbalance
between ET and NO were described in order to study the pathophysiological
impact of ET-NO-Imbalance in vivo thereby identifying the ET+/+eNOS-/- mouse
as the model with greater pathophysiological relevance concerning vascular ET-
NO-Imbalance.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
pathophysiology
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Pathophysiologie der vasoaktiven Mediatoren Endothelin-1 und NO sowie ihrer
Interaktion am Tiermodell
dc.contributor.contact
philipp.kalk@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Stefan Offermanns
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ulrich Wenzel
dc.date.accepted
2011-01-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000025261-3
dc.title.translated
Pathophysiology of vasoactive mediators Endothelin-1 and NO and their
interaction in animal models
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000025261
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000010033
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access