The role of the mechanosensitive ion channel Piezo2 in the developing murine heart and brain

Abstract

Mechanotransduction, the conversion of mechanical stimuli into electrochemical signals, is a process known to play an essential role in several physiological systems such as somatic sensation and vascular homeostasis. Moreover, mechanical forces, together with chemical signalling, are required for the correct cellular rearrangements happening during embryonic development. To sense these stimuli, cells require different molecular mechanosensors, among them mechanosensitive ion channels like PIEZO2. PIEZO2 is known to act as a highly sensitive mechanosensor in the somatosensory, musculoskeletal and respiratory systems. Several case reports show that both gain- and loss-of-function mutations in PIEZO2 cause congenital diseases that present variable clinical symptomatology. So far, the majority of studies in mice have focused on the postnatal stages. For this reason, a thorough analysis of its expression over the course of development was still needed. To unravel this, a fate-mapping approach was used, which led to the identification of new Piezo2-descendent cells in the developing brain and heart. In the heart, we identified that the coronary endothelial cells, the smooth muscle cells of the outflow tract and a non-endothelial cell subpopulation of the cardiac valves are Piezo2-descendent. In the developing brain, we were able to identify Piezo2 lineage cells, specifically endothelial and radial glial cells. Moreover, in the adult brain, we saw that these radial glial cells give rise to hypothalamic astrocytes and neurons of specific brain regions. Moreover, since gain-and-loss-of-function mutations in PIEZO2 cause congenital diseases and some patients have heart and brain malformations, we decided to study if this phenotype is recapitulated in mice. We observed that mice with Piezo2 loss-of-function mutations presented hypertrophic hearts and coronary artery stenosis. Moreover, both Piezo2 gain-of-function mutants, each containing a different point mutation, presented brain malformations. Altogether, our data demonstrates that Piezo2 is expressed during heart and brain development and that a non-properly functional channel causes developmental malformations in the aforementioned tissues.

Mechanotransduktion, die Umwandlung mechanischer Reize in elektrochemische Signale, ist ein Prozess, der eine wesentliche Rolle in verschiedenen physiologischen Systemen spielt, wie zum Beispiel der somatischen Wahrnehmung und der vaskulären Homöostase. Darüber hinaus sind mechanische Kräfte in Kombination mit chemischen Signalen für die korrekten zellulären Umstrukturierungen während der embryonalen Entwicklung erforderlich. Um diese Reize zu erfassen, benötigen Zellen verschiedene molekulare Mechanosensoren, darunter mechanosensitive Ionenkanäle wie PIEZO2. PIEZO2 ist als äußerst sensibler Mechanosensor im somatosensorischen, Bewegungsapparat und respiratorischen System bekannt. Mehrere Fallberichte zeigen, dass sowohl Gain- als auch Loss-of-Function-Mutationen in PIEZO2 angeborene Krankheiten verursachen, welche eine variable klinische Symptomatik aufweisen. Bisher konzentrierte sich der Großteil der Studien an Mäusen in postnatalen Entwicklungsstadien, weshalb eine gründliche Analyse seiner Expression im Entwicklungsverlauf noch notwendig ist. Um dies zu entschlüsseln, wurde ein fate-mapping Ansatz verwendet, welcher zur Identifizierung neuer von Piezo2 abstammenden Zellen im sich entwickelnden Gehirn und Herzen führte. Im Herzen identifizierten wir, dass die koronaren Endothelzellen, die glatten Muskelzellen des Ausflusstrakts und eine nicht-endotheliale Zellsubpopulation der Herzklappen von Piezo2 abstammen. Im sich entwickelnden Gehirn konnten wir Piezo2-Linienzellen identifizieren, insbesondere endotheliale- und radiale Gliazellen. Darüber hinaus stellten wir im erwachsenen Gehirn fest, dass diese radialen Gliazellen Astrozyten des Hypothalamus und Neuronen bestimmter Hirnregionen hervorbringen. Da Gain- und Loss-of-Function-Mutationen in PIEZO2 angeborene Krankheiten verursachen und einige Patienten Herz- und Hirnfehlbildungen aufweisen, entschieden wir uns zu untersuchen, ob dieser Phänotyp im Mausmodell nachgebildet werden kann. Wir beobachteten, dass Mäuse mit Loss-of-Function-Mutationen in Piezo2 hypertrophe Herzen und Stenosen der Koronararterien zeigten. Darüber hinaus wiesen beide Piezo2-Gain-of-Function-Mutanten, welche jeweils eine unterschiedliche Punktmutation enthielten, Hirnfehlbildungen auf. Insgesamt zeigen unsere Daten, dass Piezo2 während der Entwicklung von Herz und Gehirn exprimiert wird und dass ein nicht richtig funktionierender Ionenkanal Entwicklungsfehlbildungen in den genannten Geweben verursacht.