Role of the IGF system in modulating the risk of metabolic disease progression in patients with high-risk prediabetes under lifestyle intervention

Abstract

Objective: Although the prevention of type 2 diabetes (T2DM) by lifestyle approaches is highly effective, some individuals develop T2DM despite significant improvements of anthropometric and metabolic parameters. IGF-1 and its binding proteins 1 and 2 are closely associated with glucose metabolism and beta-cell function. We thus hypothesized that they might determine the capacity for metabolic regeneration, and hence predict the occurrence of T2DM in patients with pre-existing prediabetes. Research Design and Methods: We conducted a post-hoc analysis on a group of 414 high-risk prediabetic individuals (58% women, aged between 28 to 80 years) featuring a) impaired glucose tolerance and/or b) decreased insulin secretion and/or c) insulin resistance with fatty liver. These individuals were enrolled in one of three randomized lifestyle intervention trials. These trials involved a minimum of one year of intervention and an additional year of follow-up. The one-year interventional period was finished by 345 subjects. The analysis focused on fasting serum levels of IGF-1, IGFBP-1, and IGFBP-2 in relation to the incidence of T2DM, as well as anthropometric and metabolic parameters over a period of two years. Results: The lifestyle intervention had a significant positive impact on the entire cohort, leading to improvements in several metabolic and anthropometric parameters (body weight, liver fat, insulin sensitivity and secretion). Despite this, 14% (n= 57) of the subjects developed T2DM over the period of two years. Among those, baseline levels of IGF-1 were lower and IGFBP-1 levels were higher compared to subjects without the occurrence of T2DM. This significantly predicted the incidence of T2DM. Moreover, high baseline levels of IGF-1 and low levels of IGFBP-1 was associated with stronger improvements in both anthropometric and metabolic parameters. In contrast to baseline levels, an increase of IGFBP-1 was associated with an improvement in glycemic metabolism and characterized the group that did not develop T2DM. Individuals who developed T2DM, did not demonstrate any improvements in insulin sensitivity, insulin secretion or IGFBP-1 levels, in spite of lifestyle induced metabolic and anthropometric ameliorations. Conclusions: In the context of prediabetes, low levels of IGF-1 and high levels of IGFBP-1 indicated an advanced impairment of beta-cell function along with hepatic insulin resistance, predicting the incidence of T2DM. These individuals were unable to compensate for this impairment even with lifestyle changes, which suggests that more extensive interventions may be necessary.

Ziele Lebensstilmaßnahmen sind effektiv zur Prävention von Typ-2-Diabetes (T2DM). Dennoch tritt die Erkrankung bei einigen Personen trotz Verbesserungen der Körperkonstitution und metabolischer Parameter auf. IGF-1 und seine Bindeproteine 1 und 2 (IGFBP-1/-2) sind mit dem Glukosestoffwechsel und der Betazell-Funktion verbunden. Unsere Hypothese: IGF-1, IGFBP-1 und -2 bestimmen die Fähigkeit zur metabolischen Regeneration mit und sind somit prädiktiv für das Auftreten von T2DM bei Personen mit bestehendem Prädiabetes. Design und Methoden In einer Kohorte von 414 Personen (58% Frauen, 28 - 80 Jahre) mit Hochrisiko-Prädiabetes (gestörte Glukosetoleranz und/oder eine verminderte Insulinsekretion und/oder Insulinresistenz mit Fettleber) führten wir eine Post-Hoc Analyse durch. Alle hatten an einer von drei randomisierten Lebensstil-Interventionsstudien teilgenommen, jeweils mit mindestens einjähriger Intervention und mindestens einem zusätzlichen Jahr Nachbeobachtung. 345 Personen schlossen die einjährige Interventionszeit ab. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen Nüchtern-Serumspiegel von IGF-1, IGFBP-1 und IGFBP-2 mit dem Auftreten von T2DM sowie mit anthropometrischen und metabolischen Veränderungen über den Zeitraum von zwei Jahren. Ergebnisse Die Intervention hatte eine signifikant positive Auswirkung auf die Gesamtkohorte mit Verbesserung von metabolischen und anthropometrischen Parametern (Körpergewicht, Leberfettgehalt, Insulinsensitivität und -sekretion). Trotzdem entwickelten im Laufe von zwei Jahren entwickelten 14 % (n= 57) der Probanden einen T2DM. Bei diesen zeigten sich die Ausgangswerte von IGF-1 niedriger und von IGFBP-1 höher im Vergleich zu Personen ohne Auftreten von T2DM. Dies sagte die Inzidenz von Diabetes signifikant vorher. Darüber hinaus waren hohe Werte für IGF-1 und niedrige für IGFBP-1-Werte zu Beginn der Studie mit stärkeren Verbesserungen sowohl anthropometrischer als auch metabolischer Parameter verbunden. Konträr zu den Ausgangswerten war ein Anstieg von IGFBP-1 mit einer Verbesserung des Glukosestoffwechsels verbunden und charakterisierte die Gruppe ohne Inzidenz von T2DM. Trotz der metabolischen und anthropometrischen Verbesserungen durch die Intervention zeigten sich bei Personen, die einen T2DM entwickelten, keine Verbesserungen der Insulinsensitivität und -sekretion oder der IGFBP-1-Spiegel. Schlussfolgerungen Bei Prädiabetes deuten niedriges IGF-1 und hohes IGFBP-1 auf eine fortgeschrittene Beeinträchtigung der Betazellfunktion hin, begleitet von Insulinresistenz, und sagen das Auftreten von T2DM vorher. Betroffene mit dieser Konstellation zeigen eine Unempfindlichkeit gegenüber Lebensstilinterventionen zur Kompensation metabolischer Beeinträchtigungen. Hier sind möglicherweise intensivere Lebensstilmaßnahmen erforderlich.