Cancer biology and machine learning represent two seemingly disparate yet intrinsically linked fields of study. Cancer biology, with its complexities at the cellular and molecular levels, brings up a myriad of challenges. Of particular concern are the deviations in cell behaviour and rearrangements of genetic material that fuel transformation, growth, and spread of cancerous cells. Contemporary studies of cancer biology often utilise wide arrays of genomic data to pinpoint and exploit these abnormalities with an end-goal of translating them into functional therapies. Machine learning allows machines to make predictions based on the learnt data without explicit programming. It leverages patterns and inferences from large datasets, making it an invaluable tool in the modern era of large scale genomics. To this end, this doctoral thesis is underpinned by three themes: the application of machine learning, multi-omics, and cancer biology. It focuses on employment of machine learning algorithms to the tasks of cell annotation in single-cell RNA-seq datasets and drug response prediction in pre-clinical cancer models. In the first study, the author and colleagues developed a pipeline named Ikarus to differentiate between neoplastic and healthy cells within single-cell datasets, a task crucial for understanding the cellular landscape of tumours. Ikarus is designed to construct cancer cell-specific gene signatures from expert-annotated scRNA-seq datasets, score these genes, and distribute the scores to neighbouring cells via network propagation. This method successfully circumvents two common challenges in single-cell annotation: batch effects and unstable clustering. Furthermore, Ikarus utilises a multi-omic approach by incorporating CNVs inferred from scRNA-seq to enhance classification accuracy. The second study investigated how multi-omic analysis could enhance drug response prediction in pre-clinical cancer models. The research suggests that the typical practice of panel sequencing — a deep profiling of select, validated genomic features — is limited in its predictive power. However, incorporating transcriptomic features into the model significantly improves predictive ability across a variety of cancer models and is especially effective for drugs with collateral effects. This implies that the combined use of genomic and transcriptomic data has potential advantages in the pharmacogenomic arena. This dissertation recapitulates the findings of two aforementioned studies, which were published in Genome Biology and Cancers journals respectively. The two studies illustrate the application of machine learning techniques and multi-omic approaches to address conceptually distinct problems within the realm of cancer biology.
Die Krebsbiologie und das maschinelle Lernen sind zwei scheinbar konträre, aber intrinsisch verbundene Forschungsbereiche. Insbesondere die Krebsbiologie ist auf zellul ̈arer und molekularer Ebene hoch komplex und stellt den Forschenden vor eine Vielzahl von Herausforderungen. Zu verstehen wie abweichendes Zellverhalten und die Umstrukturierung genetischer Komponente die Transformation, das Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen antreiben, ist hierbei eine besondere Herausforderung. Gleichzeitig bestrebt die Krebsbiologie diese Abnormalitäten zu nutzen zu machen, Wissen aus ihnen zu gewinnen und sie so in funktionale Therapien umzusetzen. Maschinelles Lernen ermöglicht es Vorhersagen auf der Grundlage von gelernten Daten ohne explizite Programmierung zu treffen. Es erkennt Muster in großen Datensätzen, erschließt sich so Erkenntnisse und ist deswegen ein unschätzbar wertvolles Werkzeug im modernen Zeitalter der Hochdurchsatz Genomforschung. Aus diesem Grund ist maschinelles Lernen eines der drei Haupthemen dieser Doktorarbeit, neben Multi-Omics und Krebsbiologie. Der Fokus liegt hierbei insbesondere auf dem Einsatz von maschinellen Lernalgorithmen zum Zweck der Zellannotation in Einzelzell RNA-Sequenzdatensätzen und der Vorhersage der Arzneimittelwirkung in präklinischen Krebsmodellen. In der ersten, hier präsentierten Studie, entwickelten der Autor und seine Kollegen eine Pipeline namens Ikarus. Diese kann zwischen neoplastischen und gesunden Zellen in Einzelzell-Datensätzen unterscheiden. Eine Aufgabe, die für das Verst ̈andnis der zellulären Landschaft von Tumoren entscheidend ist. Ikarus ist darauf ausgelegt, krebszellenspezifische Gensignaturen aus expertenanotierten scRNA-seq-Datensätzen zu konstruieren, diese Gene zu bewerten und die Bewertungen über Netzwerkverbreitung auf benachbarte Zellen zu verteilen. Diese Methode umgeht erfolgreich zwei häufige Herausforderungen bei der Einzelzellannotation: den Chargeneffekt und die instabile Clusterbildung. Darüber hinaus verwendet Ikarus, durch das Einbeziehen von scRNA-seq abgeleiteten CNVs, einen Multi-Omic-Ansatz der die Klassifikationsgenauigkeit verbessert. Die zweite Studie untersuchte, wie Multi-Omic-Analysen die Vorhersage der Arzneimittelwirkung in präklinischen Krebsmodellen optimieren können. Die Forschung legt nahe, dass die übliche Praxis des Panel Sequenzierens - die umfassende Profilierung ausgewählter, validierter genomischer Merkmale - in ihrer Vorhersagekraft begrenzt ist. Durch das Einbeziehen transkriptomischer Merkmale in das Modell konnte jedoch die Vorhersagefähigkeit bei verschiedenen Krebsmodellen signifikant verbessert werden, ins besondere für Arzneimittel mit Nebenwirkungen. Diese Dissertation fasst die Ergebnisse der beiden oben genannten Studien zusammen, die jeweils in Genome Biology und Cancers Journalen veröffentlicht wurden. Die beiden Studien veranschaulichen die Anwendung von maschinellem Lernen und Multi-Omic-Ansätzen zur Lösung konzeptionell unterschiedlicher Probleme im Bereich der Krebsbiologie.
