Targeting des IL-6/gp130 Signalwegs als Therapieoption im duktalen Pankreasadenokarzinom

Abstract

Trotz bedeutender Fortschritte in der Tumortherapie und Verbesserung des Überlebens der meisten Tumorpatienten, bleibt die Therapie des Pankreaskarzinoms heutzutage eine große Herausforderung. Ein Merkmal des PDAC ist die Chemoresistenz gegen die gängigen Chemotherapeutika, wodurch die medikamentösen Therapieoptionen aktuell nur zu einem geringfügig verlängerten Überleben beitragen. Das desmoplastische Tumorstroma stellt eine Hauptursache für die Ausbildung von Chemoresistenzen in der Mehrheit der PDAC dar. Der IL-6/gp130/STAT3-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression im PDAC sowie in der Entwicklung der fibrotischen Tumormikroumgebung, welche für die Chemoresistenz des PDAC verantwortlich ist. IL-6 ist als Schlüsselzytokin des PDAC gut untersucht. Seine Expression wird durch proinflammatorische Prozesse stimuliert. So wird beispielsweise die IL-6 Expression durch das Zytokin IFN-α über IFIT3 stimuliert. Die in dieser Arbeit beschriebene Identifizierung von IFIT3 als prognostischer Marker für das PDAC bestätigt die zentrale Rolle inflammatorischer Prozesse im PDAC. Eine Inhibition des IL-6-Signalweges als potenzieller Therapieansatz wurde für das PDAC bisher noch nicht erforscht. Für die Hemmung des IL-6/gp130-Signalweges wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptormodulator Raloxifen mit zusätzlicher hemmender Wirkung an der IL6/gp130-Interaktion sowie der kleinmolekulare direkte gp130-Hemmer SC144 identifiziert. Der innovative Ansatz einer direkten gp130-Inhibition beruht auf der Tatsache, dass gp130 ein membranständiger Signaltransduktor für alle Zytokine der IL-6 Familie ist (IL-6, OSM, IL-11, IL-27, LIF, CNTF, CT-1, CLC). Im Vergleich zu der bisherigen isolierten IL-6 Inhibition findet durch die globale gp130-Blockierung eine Hemmung der STAT3-Phosphorylierung auch für die anderen Zytokine der IL-6 Familie statt. Darüber hinaus wurde die therapeutische Wirkung durch die oben genannten Substanzen in Kombination mit dem Erstlinien-Chemotherapeutikum Paclitaxel untersucht. Ziel der Untersuchungen war es, neue therapeutische Perspektiven für Patienten mit Pankreaskarzinom zu eröffnen. In den vorliegenden Arbeiten konnte an humanen PDAC-Zelllinien gezeigt werden, dass Raloxifen und SC144 die IL-6- bzw. OSM-induzierte STAT3-Phosphorylierung im IL-6/gp130/STAT3 Signalweg supprimieren. In diesem Forschungsvorhaben wurden grundlegende Mechanismen sowie die Rolle des IL-6/gp130/STAT3-Signalweges im PDAC erläutert. Des Weiteren wurde die Wirksamkeit des Östrogenrezeptormodulators Raloxifen als möglichen IL-6/gp130-Inhibitor sowie des kleinmolekularen gp130-Hemmers SC144 auf die Tumorproliferation in vitro sowie auf das Tumorwachstum in einem orthotopen PDAC-Mausmodell bestätigt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Kombination eines IL-6/gp130-Inhibitors (SC144 oder Raloxifene) mit dem Erstlinien-Chemotherapeutikum Paclitaxel zu einer signifikanten Reduktion des orthotopen Tumorwachstums führt und die Apoptose erhöht. Da die Lebermetastasierung eine entscheidende Rolle für die Prognose der PDAC-Patienten spielt und eine onkologische Resektion des Pankreas ausschließt, wurde zusätzlich in dieser Arbeit die Nahinfrarot-Fluoreszenzbildgebung in unserem Projekt integriert und als Methode evaluiert, um die Sensitivität der Erfassung möglicher Lebermetastasen im PDAC zu erhöhen. Obwohl ein PDAC-Wachstum und Lebermetastasen bei allen Tieren visuell bestätigt werden konnten, zeigte keine der Lebermetastasen ein erhöhtes Fluoreszenzsignal. Weitere Studien auf molekularer Ebene sind erforderlich, um den Mechanismus für die unzureichende ICG-Speicherung in den PDAC-Lebermetastasen und der Ränder der Leberläsionen zu erläutern. Diese in vitro und in vivo Ergebnisse deuten auf die IL-6/gp130-Interaktion als potenzielles therapeutisches Ziel für die Therapie des Pankreaskarzinoms hin. Die Kombination von Raloxifen/Paclitaxel oder SC144/Paclitaxel zeigt im Mausmodell einen therapeutischen Vorteil im Vergleich zu Paclitaxel allein. Dieses Versuchsvorhaben stellt somit einen wichtigen Bestandteil der präklinischen Untersuchungen der Inhibierung des IL6/gp130-Signalweges als additive Therapieoption zur Reduktion der Paclitaxel-Chemoresistenz beim PDAC dar. Diese Daten könnten eine neue Perspektive in der individualisierten molekularen Diagnostik und gezielten Therapie beim Pankreaskarzinom eröffnen.