Neurostructural targets and predictors of response to interventional antidepressant treatment

Abstract

The high variability in remission rates highlights the importance of optimizing treatment response in depression. Interventional psychiatry treatments are an option for patients who have been unable to achieve remission with established therapies. Their efficacy could be further improved by identifying subgroups of individuals more likely to respond based on specific features. Moreover, interventional therapies could boost classical behavioral interventions. The aim of the present dissertation was to investigate antidepressant-response predictors to interventional psychiatry techniques and the potential of neuromodulation to enhance the effect of psychotherapy while providing a better understanding of the neural mechanisms and treatment- related effects on brain structure. In the first study we used voxel-based morphometry to investigate structural predictors of response in 33 depressed patients treated with a single sub-anesthetic ketamine infusion. We found that greater baseline gray matter volume (GMV) of the bilateral rostral anterior cingulate cortex (rACC) significantly predicts symptom reduction after ketamine. It could be speculated that ketamine acts by enhancing a well-preserved rACC, thus promoting adaptive self-referential processing and cognitive control. In the second study, we applied multivariate pattern analysis techniques to baseline data of 71 patients treated with ECT. sMRI-based classification of ECT responders and non-responders reached an accuracy of 69 %, with a cluster in the right anterior parahippocampal gyrus (aPHCr) contributing the most to the classification. A post-hoc regression- based prediction analysis on continuous symptom improvements showed a significant relationship between smaller GMV on the aPHCr and treatment response. These results are in line with previous reports that ECT acts by promoting neurogenesis in temporal structures. Finally, we conducted a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial to investigate whether the efficacy of cognitive behavioral therapy (CBT) can be enhanced by concurrent transcranial direct current stimulation (tDCS). We set three groups: 53 patients to CBT alone, 48 to CBT+tDCS, and 47 to CBT+sham-tDCS. The interventions showed to be safe and reduced depressive symptoms with a significant effect over time. However, we found no significant interactions between group and time. The findings suggest structural predictors may be specific to treatment mechanisms (such as enhancing well-preserved structures or facilitating neurogenesis). A better understanding of these would enable the design of further synergistic interventions that target specific neurobiological processes. Using a combination of clinical variables, functional brain imaging, laboratory data, and genetic data, it may be possible to gain a systematic understanding of treatment effects.

Die hohe Variabilität der Remissionsraten fordert eine Optimierung der Behandlungswirkung bei Depressionen. Interventionelle psychiatrische Behandlungen sind eine Option für Patienten, bei denen klassischen Therapien keine Remission bewirkt. Ihre Wirksamkeit könnte durch die Ermittlung von Personengruppen, die aufgrund ihrer Merkmale eher ansprechen, verbessert werden. Auch könnten interventionelle Therapien wiederum die klassischen kognitiven Interventionen verstärken. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war, Prädiktoren einer Antidepressiv-Wirkung für interventionelle Psychiatrietechniken und das Potenzial der Neuromodulation zur Wirkungsverstärkung der Psychotherapie zu untersuchen und ein besseres Verständnis der neuronalen Mechanismen und der Auswirkungen der Behandlung auf die Gehirnstruktur zu gewinnen. Die erste Studie untersuchte mit voxel-basierter Morphometrie strukturelle Response-Prädiktoren bei 33 depressiven Patienten nach Gabe einer subanästhetischen Ketamin-Infusion. Ein größeres Volumen der grauen Substanz (GMV) des bilateralen rostralen anterioren cingulären Kortex (rACC) konnte eine Symptomreduktion nach Ketamin signifikant vorhersagen. Möglicherweise wirkt Ketamin durch Verstärkung eines gut erhaltenen rACC und fördert adaptive selbstreferenzielle Verarbeitung sowie kognitive Kontrolle. Die zweite Studie wendete multivariate Musteranalyseverfahren auf Ausgangsdaten von 71 mit EKT behandelte Patienten an. Die sMRI-basierte Klassifizierung von EKT-Respondern und Nicht-Respondern erreichte eine Genauigkeit von 69 %. Ein Cluster im rechten anterioren parahippocampalen Gyrus (aPHCr) trug am meisten zur Klassifizierung bei. Eine regressionsbasierte Post-hoc-Vorhersageanalyse zur kontinuierlichen Symptomverbesserung zeigte eine signifikante Korrelation zwischen einer geringeren GMV im aPHCr und einer kontinuierlichen Symptomverbesserung. Diese Ergebnisse passen zu früheren Berichten, wonach die EKT die Neurogenese temporaler Strukturen fördert. Schließlich wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte klinische Studie durchgeführt, zu untersuchen, ob die Wirksamkeit der kognitiven Verhaltenstherapie (CBT) durch gleichzeitige transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) verbessert werden kann. Es gab 3 Gruppen: 53 Patienten nahmen an CBT allein, 48 an CBT+tDCS und 47 an CBT+sham-tDCS teil. Die Interventionen führten zu einer signifikanten Reduktion der depressiven Symptome. Wir fanden jedoch keine signifikanten Interaktionen zwischen Gruppe und Zeit. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass strukturelle Prädiktoren spezifisch für die Behandlungsmechanismen sein können. Eine Kombination aus klinischen Variablen, funktioneller Bildgebung des Gehirns, Labordaten und genetischen Daten könnte ein systematisches Verständnis der Behandlungseffekte ermöglichen, um weitere synergistische Interventionen zu entwickeln, die auf spezifische neurobiologische Prozesse abzielen.