Inhaliertes Stickstoff-Monoxid als neue Behandlungsstrategie im experimentell- induzierten akuten Myokardinfarkt

Abstract

Myokardiale Ischämien können, abhängig von Lage, Dauer und Ausmaß, zu akuten ventrikulären Dysfunktionen führen, die schließlich irreversible Schädigungen des Herzgewebes hervorrufen. Im Ischämiefall liegt ein bestehendes Missverhältnis zwischen myokardialem Sauerstoffverbrauch und -angebot vor. Da Herzfrequenz, Kontraktilität und Koronardurchblutung die wesentlichen Determinanten dieses Missverhältnisses sind, erscheinen alle Substanzen, die eine oder mehrere dieser Variablen günstig beeinflussen können, prinzipiell für die Therapie der akuten myokardialen Ischämie geeignet. Inhaliertes NO erscheint potentiell geeignet für die Therapie ischämischer Zustände, da die Freisetzung aus seinen bioaktiven Transportmolekülen, namentlich dem S -nitroso-Hämoglobin und dem Nitrit-Anion, eine Abhängigkeit vom Grad der Sauerstoffsättigung (SO2) zeigt. Folglich wird es bevorzugt in Regionen mit einem niedrigen Sauerstoffpartialdruck (pO2) freigesetzt. Aufgrund dieser Tatsache könnte inhaliertes NO eine selektive Verbesserung der Perfusion des ischämischen Areals bewirken. Ziel der hier vorliegenden Promotionsarbeit war es, mit inhalativem Stickstoffmonoxid (iNO) eine vasodilatorisch wirksame Substanz im tierexperimentellen Modell eines akuten Myokardinfarkts auf seine protektiven Effekte zu untersuchen. Dabei wurden verschiedene Therapieregime durchgeführt und iNO wahlweise begrenzt auf die Ischämie oder Reperfusion und über den gesamten Versuchszeitraum (Ischämie und Reperfusion) appliziert. Nach 2 Std. Ischämie waren bei den NOi-behandelten Versuchstieren alle gemessenen hämodynamischen Parameter signifikant höher als in den unbehandelten Kontrollen. In weiterführenden Versuchsreihen mit einem anschließenden Reperfusionsintervall konnte gezeigt werden, dass der protektive Effekt des NOi über den Reperfusionszeitraum konserviert wird. Desweiteren konnte unter der Behandlung mit Noi eine signifikante Verbesserung der linksventrikulären Funktion erzielt werden, die sich in Form eines erhöhten Herz-Zeit-Volumens (HZV) und einer Reduktion der Infarktgröße und der Area-at-risk (AAR) manifestierte. Alle protektiven Effekte der NO-Inhalation konnten in einer weiteren Versuchsreihe durch den selektiven, löslichen Guanylatcyclase-Blocker 1H-[2,3,5]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-on (ODQ) inhibiert, und durch eine kontinuierliche Nitrit-Infusion repliziert werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in der vorliegenden Arbeit ein deutlicher protektiver Effekt des inhalativen NO auf die linksventrikuläre Herzfunktion im akuten Myokardinfarktsmodell gezeigt werden konnte. In allen untersuchten Versuchsgruppen konnte durch iNO eine signifikante Verbesserung der Hämodynamik (arterieller Druck, zentralvenöser Druck, linksventrikulärer Druck, systolische und diastolische Kontraktilität), eine Erhöhung des Herz- Zeit-Volumens sowie eine Reduzierung der sogenannten Area-at-risk und der Infarktgröße erzielt werden. Die NO-Applikation über den gesamten Versuchszeitraum, also sowohl während des ischämischen als auch dem Reperfusionsintervall, zeigte keine weitere Verbesserung der Hämodynamik, jedoch einen additiven protektiven Effekt bzgl. der Area-at-risk und des Infarktvolumens. Die Tatsache, dass diese benefiziellen Effekte durch ODQ inhibiert werden konnten, weist darauf hin, dass die protektiven Effekte und der daraus resultierende therapeutische Nutzen dem inhalativ applizierten NO zuzuordnen ist und dass diese Effekte über die Bildung von Nitrit vermittelt werden. Somit könnte die Anwendung von inhalativem Stickstoffmonoxid, deren Vorteil u. a. in der leichten Applizierbarkeit zu sehen ist, ein neues, vielversprechendes Behandlungskonzept, insbesondere als Überbrückungsstrategie bis zur Anwendung konventioneller therapeutischer Maßnahmen in der Akuttherapie des Myokardinfarkts darstellen.

Myocardial ischemia can – depending on level, length and degree – lead to acute ventricular dysfunction and irreversible damage of the myocardium. Every beneficial change in specific parameters, for example, heart rate, contractility or coronary perfusion, that can help to solve the disparity between oxygen-supply and -consumption is considered to be suitable for the treatment of this ischemic condition. Inhaled NO (NOi) could be an attractive early intervention strategy in acute myocardial infarction because of its demonstrated extra-pulmonary effects which are based on the formation of bioactive NO carriers in circulating blood. The release of NO from these carrier molecules occurs when haemoglobin desaturates and may thus allow for selective redistribution of blood flow to areas in need. This concept of redistribution has been adequately termed the “Robin Hood effect” and constitutes the inverse of the classical “steal effect” of conventional vasodilators in ischemic diseases, which dilate vessels unselectively and therefore “steal” blood away from ischemic tissues. Here, we tested the hypothesis that inhalation of NO may improve left ventricular function and reduce infarct size in a model of acute myocardial infarction by left arterior descending artery (LAD) ligation. Following LAD occlusion, rats received 50 ppm of NO for 2h of ischemia, during a subsequent 3h period of reperfusion, or for 5h of ischemia and reperfusion. At the end of the ischemic interval, all measured hemodynamic parameters, i.e. mean arterial blood pressure, leftventricular pressure, dp/dt max and dp/dt min were significantly higher in rats receiving NOi as compared to untreated controls. In a set of experiments with additional 3 h of reperfusion, this beneficial effect of NOi was preserved throughout the reperfusion phase. Furthermore, NOi improved left ventricular function by significantly increasing cardiac index (CI) and reducing infarct size and area-at-risk (AAR). All protective effects of NO could be inhibited by administration of the soluble guanylate cyclase inhibitor ODQ (1H-[2,3,5]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one) and replicated by infusion of nitrite. These findings confirm that the observed effects are indeed downstream of NO and that the beneficial action is mediated by the formation of bioactive NO carriers in blood, specifically nitrite. In summary, the present work shows a distinct protective effect of NOi. During myocardial ischemia NOi increased left ventricular systolic pressure, contractility, relaxation and cardiac output, and reduced myocardial infarction size and area-at-risk as compared to untreated controls. NO inhalation during the reperfusion phase had a comparable protective effect. The combined inhalation during ischemia and additional reperfusion phase did not further improve left ventricular haemodynamics, but had an additive protective effect on the myocardial area-at-risk and infarct size. Inhaled nitric oxide may therefore present a novel and promising clinical strategy to improve collateral blood flow and left ventricular function in myocardial ischemia. Inhaled NO may be particularly useful as an acute bridging strategy in first aid until successful reperfusion of the infarcted area has been re-established.