Resistin and Colorectal Cancer Risk

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common types of cancer in terms of cancer incidence. Obesity, characterized by the accumulation of excess fat, is a well-established risk factor for CRC, but the mechanism is unclear. It has been suggested that adipokines, which are a group of cytokines and hormones released from adipose tissue, may play a role. Resistin was originally discovered as an adipokine in rodents, although studies in humans suggest that resistin may be more closely related to inflammation which is one of the pathways to CRC development. Resistin was also shown to promote angiogenesis, which may increase tumor growth. Based on these observations, it was hypothesized that resistin may have a potential role in the development of CRC. Case-control studies had observed higher resistin concentrations in patients with CRC compared to controls; yet, there is insufficient evidence to determine whether resistin is associated with risk of incident CRC. This dissertation used data from a nested case-control study within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), which is a large, multi-center prospective cohort study. Incident cases of CRC observed during follow-up were matched to controls using risk set sampling to increase statistical efficiency. Resistin concentrations were measured in baseline blood samples. Conditional logistic regression models with adjustment for additional potential confounders identified from a directed acyclic graph were used to estimate the effect sizes for the association between resistin and CRC risk. Sensitivity analyses were performed to account for the possibility of a reverse relationship by excluding cases (and matched controls) diagnosed within 2 years from blood collection. Furthermore, the cross-sectional correlations between resistin and adiposity, inflammation, and metabolic markers were examined. The results showed that higher circulating resistin concentrations were not significantly associated with CRC risk. No significant associations were observed in individuals followed-up longer than 2 years, whereas a positive significant association was observed in cases (and matched controls) diagnosed within 2 years from blood collection. Resistin was not correlated with adiposity measures, however, was statistically significantly correlated with hsCRP. In conclusion, this dissertation does not support an association between resistin levels and CRC risk in a European population. Taking into account the observations in earlier case-control studies, it is speculated that the significant positive association estimated within the first 2-year follow-up window may be due to a reverse influence of undiagnosed CRC on resistin levels. The findings on weak correlations with adiposity biomarkers are in line with several prior epidemiological studies, which overall question resistin as an adipokine in humans. The potential role of resistin in inflammation warrants further research.

Kolorektalkrebs (CRC) ist eine der häufigsten Krebsarten in Bezug auf die Krebsinzidenz. Adipositas, die durch die Akkumulierung von überschüssigem Fett gekennzeichnet ist, wurde als Risikofaktor für CRC identifiziert, wenngleich der Mechanismus nicht geklärt ist. Es wurde vorgeschlagen, dass Adipokine, d.h. eine Gruppe von Zytokinen und Hormonen, die von adipösem Fettgewebe freigesetzt werden, eine Rolle spielen könnten. Resistin wurde zuerst als Adipokin bei Nagetieren entdeckt, aber Studien am Menschen deuten darauf hin, dass Resistin enger mit Entzündungsprozessen verbunden sein könnte, die einen der Wege zur Entstehung von CRC darstellen. Daher wurde die Hypothese aufgestellt, dass Resistin eine mögliche Rolle bei der Entwicklung von CRC spielen könnte. In Fall-Kontroll-Studien wurden höhere Resistinkonzentrationen bei Patienten mit CRC im Vergleich zu Kontrollpersonen beobachtet; es gibt jedoch keine ausreichende Evidenz, um festzustellen, ob Resistin mit dem Risiko für die Entwicklung von CRC assoziiert ist. In dieser Dissertation wurden Daten aus einer eingebetteten Fall-Kontroll-Studie verwendet, die im Rahmen der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), einer groß angelegten, multizentrischen prospektiven Kohortenstudie durchgeführt wurde. Die inzidenten Fälle von CRC, die während der Nachbeobachtungszeit auftraten, wurden Kontrollen zugeordnet, wobei zur Erhöhung der statistischen Effizienz eine Risikosatz-Stichprobe verwendet wurde. Die Resistinkonzentrationen wurden in Blutproben aus der Basisuntersuchung gemessen. Zur Schätzung der Effektgrößen für den Zusammenhang zwischen Resistin und CRCRisiko wurden konditionale logistische Regressionsmodelle mit Adjustierung für zusätzliche potenzielle Confounder verwendet, die anhand eines gerichteten azyklischen Graphen ermittelt wurden. Sensitivitätsanalysen wurden durchgeführt, um die Möglichkeit eines umgekehrten Zusammenhangs (Einfluss von noch nicht diagnostiziertem CRC auf Resistinkonzentrationen) zu berücksichtigen, indem Fälle (und zugeordnet Kontrollen) ausgeschlossen wurden, bei denen die Diagnose innerhalb von 2 Jahren nach der Blutentnahme gestellt wurde. Außerdem wurden die Querschnittskorrelationen zwischen Resistin und Adipositas-, Entzündungs- und Stoffwechselmarkern untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass höhere zirkulierende Resistinkonzentrationen nicht signifikant mit dem CRC-Risiko assoziiert waren. Bei Personen, die länger als 2 Jahre nachbeobachtet wurden, wurde kein signifikanter Zusammenhang beobachtet, während bei der Analyse von Fällen, die innerhalb von 2 Jahren nach der Blutentnahme diagnostiziert wurden (und den zugeordneten Kontrollen), ein signifikant positiver Zusammenhang beobachtet wurde. Resistin korrelierte nicht mit Adipositasmarkern, war aber statistisch signifikant mit hsCRP korreliert. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit keinen Zusammenhang zwischen Resistinkonzentrationen und CRC-Risiko in einer europäischen Population. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse früherer Fall-Kontroll-Studien wird spekuliert, dass die signifikante positive Assoziation, die innerhalb des ersten 2-Jahres-Follow-up-Fensters gefunden wurde, auf den umgekehrten Einfluss einer (noch) nicht diagnostizierten CRC auf die Resistinkonzentration zurückzuführen sein könnte. Die Ergebnisse der geringen Assoziation mit Adipositasmarkern stehen im Einklang mit mehreren früheren epidemiologischen Studien, in denen Resistins Rolle als Adipokin beim Menschen insgesamt in Frage gestellt wurde. Die mögliche Rolle von Resistin bei Entzündungen muss weiter untersucht werden.