Autoantibodies Against Type I Interferons in SARS-CoV-2 Infection

Abstract

Severe-acute-respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the causative agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19), rapidly became a pandemic and has caused 6.6 million deaths since the outbreak started. Although the development and administration of vaccines provided a substantial improvement by decreasing both the number of transmission events and disease severity of infected individuals, emerging viral variants still pose a threat due to their potentially increased transmissibility, immune evasion and virulence. Therefore, there is an ongoing need to better characterize SARS-CoV-2 pathogenicity and the underlying mechanisms to develop alternative strategies for prevention and treatment of COVID-19. This dissertation is based on two publications investigating interferon (IFN) autoantibodies in patients with autoimmune polyendocrine type I (APS-1) and hospitalized COVID-19 patients, respectively. Despite the known production of neutralizing IFN autoantibodies (IFN-AABs) by patients with autoimmune disorders -like APS-1- and well-characterized, key role of IFNs in immune responses during viral infections, the contribution of IFN-AABs to disease in viral infections have been rarely addressed. With the emergence of the COVID-19 pandemic, several studies revealed presence of IFN-AABs in a proportion of patients with severe COVID-19 and pointed towards a link between IFN-AABs and disease severity. Firstly, we conducted a prospective study on a small cohort of patients with APS-1. We hypothesized that these patients have a disposition to develop severe COVID-19 in case of a SARS-CoV-2 infection due to pre-existing IFN-AABs. Contrary to our hypothesis, patients within our cohort that reported an infection with SARS-CoV-2, reported mild disease, showing an incomplete clinical penetrance of IFN-AABs to severe COVID-19. Secondly, we performed a large scale, cross-sectional, multi-cohort study on hospitalized patients with COVID-19. Here, we aimed to identify clinical parameters that co-present with neutralizing IFN-AABs. We propose a novel clinical algorithm for rapid identification of neutralizing IFN-AAB-positive patients that can benefit from specific alternative therapies.

Das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), der Erreger der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), wurde schnell zu einer Pandemie und hat seit Beginn des Ausbruchs 6,6 Millionen Todesfälle verursacht. Obwohl die Entwicklung und Verabreichung von Impfstoffen eine wesentliche Verbesserung gebracht hat, indem sowohl die Zahl der Übertragungsereignisse als auch die Schwere der Erkrankung bei infizierten Personen verringert wurden, stellen neu auftretende Virusvarianten aufgrund ihrer potenziell erhöhten Übertragbarkeit, Immunflucht und Virulenz immer noch eine Bedrohung dar. Daher besteht ein anhaltender Bedarf, die Pathogenität von SARS-CoV-2 und die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu charakterisieren, um alternative Strategien und zur Prävention und Behandlung von COVID-19 zu entwickeln. Diese Dissertation basiert auf zwei Publikationen, die Interferon (IFN)-Autoantikörper bei Patienten mit autoimmunem polyendokrinem Typ I (APS-1) bzw. bei hospitalisierten COVID-19-Patienten untersuchen. Trotz der bekannten Produktion von neutralisierenden IFN-Autoantikörpern (IFN-AABs) in Patienten mit Autoimmunerkrankungen – wie APS-1 – und einer gut charakterisierten Schlüsselrolle von IFNs bei Immunantworten während Virusinfektionen, wurde der Beitrag von IFN-AABs zur Erkrankung im Kontext von Virusinfektionen selten untersucht. Mit dem Aufkommen der COVID-19-Pandemie zeigten mehrere Studien die Präsenz von IFN-AABs bei einigen Patienten mit schwerem COVID-19 und wiesen auf einen Zusammenhang zwischen IFN-AABs und der Schwere der Erkrankung hin. Zunächst führten wir eine prospektive Studie (1) an einer kleinen Kohorte von Patienten mit APS-1 durch. Wir stellten die Hypothese auf, dass diese Patienten eine Neigung haben, im Falle einer Infektion mit SARS-CoV-2 aufgrund prä-existierender IFN-AABs eine schwere COVID-19 Erkrankung zu entwickeln. Entgegen unserer Hypothese berichteten Patienten in unserer Kohorte, die eine Infektion mit SARS-CoV-2 berichteten, von einer leichten Erkrankung, die eine unvollständige klinische Penetranz von IFN-AABs in Bezug auf schwerem COVID-19 zeigte. Zweitens führten wir eine groß angelegte Querschnittsstudie mit mehreren Kohorten (2) von hospitalisierten Patienten mit COVID-19 durch. Hier zielten wir darauf ab, klinische Parameter zu identifizieren, die mit neutralisierenden IFN-AABs assoziieren. Wir schlagen einen neuartigen klinischen Algorithmus zur schnellen Identifizierung neutralisierender IFN-AAB-positiver Patienten vor, die von spezifischen alternativen Therapien profitieren können.