Biodegradable implants with different drug release profiles

Abstract

Maximum torques during hot-melt extrusion were dependent on the inherent viscosity of PLGA, extrusion temperature, drug loading and drug properties, when keeping a constant screw rotation speed. The incorporation of ibuprofen into PLGA could reduce the maximum torque and Tg of PLGA caused by its plasticizing effect. A pulsatile drug release profile from PLGA hot-melt extruded implants was achieved, demonstrated by a lag time after an initial burst release, followed by a second burst or late rapid release phase. The plasticizing effect of ibuprofen on PLGA led to higher water uptake, faster mass loss, and thus the fastest drug release in comparison with the other model drugs. The initial burst release from PLGA implants prepared by hot-melt extrusion increased with an increase in drug loading, decrease in inherent viscosity of PLGA and higher water solubility of the drug. The change in processing parameters, PLGA inherent viscosity, drug solubility and the presence of coating played an important role on the lag times of pulsatile release from PLGA implants. The factors generating the acceleration of PLGA degradation led to shorter lag-times, except the drug solubility. The second burst release phase was influenced by the drug solubility and acid-base properties. The release after the lag time was slowed with higher diazepam drug loading because of its low solubility. The release of a basic drug (tramadol HCl) was prolonged due to a possible ionic interaction. The replacement of phosphate buffer of pH 7.4 by Lipofundin to mimic in vivo subcutaneous tissue condition resulted in less water uptake, the deformation of the PLGA implant, and faster diazepam release during the diffusion phase due to the decrease in the Tg of PLGA, which is due to the presence of glycerol in the formulation.

Die maximale Drehkraft während der Heißschmelzextrusion war abhängig von der Viskosität des PLGAs, der Extrusionstemperatur, von der Wirkstoffbeladung und den Eigenschaften des verwendeten Arzneistoffes, sofern die Rotationsgeschwindigkeit der Schrauben konstant gehalten wurde. Die Einarbeitung von Ibuprofen in PLGA konnte die maximale Drehkraft und die Glasübergangstemperatur von PLGA durch seinen Weichmachereffekt reduzieren. Ein pulsatiles Wirkstoffreisetzungsprofil aus PLGA Implantaten konnte erreicht werden. Eine verzögerte Freisetzung nach einer initialen Burstfreisetzung konnte gezeigt werden, gefolgt von einem zweiten Burst oder auch einer späten rapiden Freisetzungsphase. Der Weichmachereffekt des Ibuprofens auf das PLGA führte zu einer höheren Wasseraufnahme und damit auch zu einer schnelleren Wirkstofffreisetzung sowie einem schnelleren Massenverlust verglichen mit anderen Wirkstoffen. Die initiale Freisetzung wurde gesteigert durch einer Erhöhung der Wirkstoffbeladung, Verringerung der Viskosität des PLGAs und durch Arzneistoffe mit höherer Wasserlöslichkeit. Die Änderung der Prozessparameter, der logarithmischen PLGA Viskosität, der Wirkstofflöslichkeit und das Vorhanden sein eines Überzuges spielte eine Rolle bei der Lag-phase der pulsatilen Freisetzung der PLGA-Implantate. Alle Faktoren außer der Wirkstofflöslichkeit, die zu einer Beschleunigung des PLGA- Abbaus führten, führten zu einer Verkürzung der Lag-Phase. Die aufgetretene zweite Burst-Phase war von der Löslichkeit des Wirkstoffes und dessen Säure- Base-Eigenschaften abhängig. Die Freisetzung nach der zweiten Lag-Phase wurde durch die höhere Arzneistoffbeladung mit Diazepam wegen dessen geringer Löslichkeit verlangsamt. Die Freisetzung des basischen Wirkstoffes Tramadol- HCl wurde wahrscheinlich durch ionische Wechselwirkungen verlängert. Der Austausch des Phosphatpuffers pH 7,4 mit Lipofundin, um die in-vivo Bedingungen des subcutanen Gewebes zu imitieren, resultierte in einer verringerten Wasseraufnahme, Deformation des PLGA-Implantates und einer schnelleren Diazepamfreisetzung während der Diffusionsphase. Dies wurde begründet mit der Herabsetzung der Glasübergangstemperatur des PLGA‘s durch den Weichmachereffekt des in der Formulierung enthaltenen Glycerols.