Entwicklung und Evaluierung der pharmakokinetischen Bildgebung mittels Magnetresonanztomographie

Abstract

Bei der dynamischen kontrastmittelbasierten Magnetresonanztomographie (dMRT) handelt es sich um eine hochaufl¨osende reproduzierbare Methode zur Darstellung der Austauschparameter und Gewebekompartimente, die auf den gesamten Körper angewendet werden kann. Für die Magnetresonanztomographie standen bisher nur niedermolekulare Gadolinium (Gd)-haltige Kontrastmittel für klinische Untersuchungen am Menschen zur Verfügung, die sich mit hoher mpfindlichkeit nachweisen lassen und zudem gut verträglich sind. Niedermolekulare Substanzen, wie das Kontrastmittel Gd-DTPA, extravasieren bereits nach wenigen Sekunden. Zur Verbesserung der Separation der Signalanteile von intraund extravaskul¨arem Kontrastmittel wird ein niedermolekulares Kontrastmittel innerhalb weniger Sekunden als Bolus peripher intraven¨os appliziert, so dass es hochkonzentriert durch das Kapillarbett fließt und sich erst anschließend im Blut gleichm¨aßig verteilt. Zur Darstellung der Vaskularisation ist daher nur die erste Phase geeignet, in der sich das Kontrastmittel noch nicht gleichm¨aßig im Blut verteilt hat und noch ¨uberwiegend intravaskul¨ar befindet. Die niedermolekularen Gd-haltigen Kontrastmittel bewirken Ver¨anderungen zweier im MRT messbarer Parameter: Die Verk¨urzung der T1- und der T2-Relaxationszeit. Zur Darstellung des Kontrastmittelbolus k¨onnen beide Effekte herangezogen werden. T1- gewichtete Sequenzen weisen ¨uber einen weiten Bereich einen in erster N¨aherung linearen Zusammenhang zwischen Signal und Kontrastmittelkonzentration auf. Die Signal ¨anderung ist proportional zur Kontrastmittelkonzentration und erm¨oglicht daher f¨ur relativ geringe Konzentrationen die Bestimmung des Gef¨aßvolumens. Bei hohen Kontrastmittelkonzentrationen gehen T1-gewichtete Sequenzen in eine S¨attigung und anschließenden Signalabfall ¨uber. T2/T∗ 2 -gewichtete Sequenzen weisen einen geringen Signalanstieg bei niedrigen Konzentrationen von Gd-haltigen KM auf, der bei etwas h¨oheren Konzentrationen in eine exponentielle Signalabschw¨achung ¨ubergeht. Daher werden T1-gewichtete Sequenzen ¨uberwiegend mit niedrigerer Kontrastmitteldosierung zur Darstellung des Kontrastmittelbolus oder hochdosiert zur Darstellung der Extravasation eingesetzt. T2/T∗2 -gewichtete Sequenzen eignen sich nur zur Darstellung eines hochdosierten Kontrastmittelbolus. Bei Applikation des Kontrastmittels in Form eines Bolus und T1-gewichteter Sequenz k¨onnen weitergehende Methoden eingesetzt werden, die eine quantitative Bestimmung des Gef¨aßvolumens und des interstitiellen Volumens sowie deren Austauschparameter erm¨oglichen. Voraussetzung f¨ur die Anwendung einer solchen Methode ist ein geeignetes pharmakokinetisches Modell und ein darauf basierendes Auswerteverfahren, das die dominierenden Konzentrations- und Austauschprozesse speziell f¨ur das verwendete niedermolekulare Kontrastmittel beschreibt. Ein solches Modell ist in Form eines 3-Kompartmentmodells zuerst f¨ur die pharmakokinetische Bildgebung am Gehirn und dann sp¨ater auch f¨ur die Prostata in der vorliegenden Arbeit erstmals eingesetzt worden. Unter Verwendung des 3-Kompartmentmodells sind in der vorliegenden Arbeit zahlreiche pharmakokinetische Parameter quantitativ zug¨anglich gemacht worden. F¨ur das Blutvolumen ist die diagnostische Relevanz f¨ur die Gliomgradierung im Rahmen einer ROC-Studie untersucht worden. Dabei hat sich ergeben, dass die Treffsicherheit eines Parameters, der aus den quantitativen Blutvolumenverteilungen gewonnen wird, mit denen der Biopsie vergleichbar ist. Die Perfusion ist bei Hirntumoren ein weniger aussagekr ¨aftiger Parameter als das Blutvolumen. Neben Gliomen sind Meningeome und Fernmetastasen untersucht worden. Meningeome weisen ein deutlich erh¨ohtes Blutvolumen gegen¨uber Gliomen auf und unterscheiden sich auch in ihrem Mikromilieu von Gliomen. Die Kontrastmittelextravasation ist in zwei bidirektionale Transportprozessen separiert worden, einen schnellen und einen langsamen, tituliert jeweils als Permeabilit¨at in jeweils separate interstitielle Volumina. Die schnelle Permeabilit¨at eignet sich nur zur Separation von extraaxialen Tumoren (Meningeomen) von intraaxialen Tumoren (Gliomen und Fernmetastasen). Die langsame Permeabilit¨at eignet sich zur Unterscheidung von nekrotisierenden Tumoren, in diesem Fall von Glioblastomen, von niedergradigen Gliomen. Von den Parametern Perfusion, Blutvolumen und interstitiellem Volumen konnte ihre diagnostische Relevanz nachgewiesen werden. Um das unterschiedliche Mikromilieu besser darzustellen sind Streudiagramme eingesetzt worden bei denen das interstitielle Volumen gegen das Blutvolumen aufgetragen wird. Es wurde gezeigt, dass die verschiedenen Tumoridentit¨aten je nach Mikromilieu unterschiedliche Areale in diesen Streudiagrammen besetzen. Das pharmakokinetische Modell ist f¨ur die dMRT der Prostata auf die Auswertung auf die neue Tumoridentit¨at ¨ubertragen worden. Bisher wurde die dMRT f¨ur die Beurteilung des Prostatakarzinoms nur von wenigen Arbeitsgruppen eingesetzt, wobei ¨uberwiegend auf eine Quantifizierung der Kompartimente und der Austauschkonstanten verzichtet worden war. Aufgrund der zum Gehirn unterschiedlichen Perfusionsverh¨altnisse wurden eine neuartige Doppelkontrastsequenz f¨ur die dynamische Bildgebung eingesetzt, bei der auch der Kontrastmittelbolus im Prostatagewebe dargestellt werden konnte. Zur Auswertung der dynamischen Bilder der Prostata wurde die Auswertemethode und das pharmakokinetischen Modell weiterentwickelt. Im Gegensatz zur Auswertung am Gehirn wurde eine Intensit¨atshomogenisierung und eine Bewegungskorrektur der Auswertung vorgeschaltet. Die Pulsationen der AIF wurden anhand der Phasenbilder korrigiert. Zur Beschreibung der Anflutung war es erforderlich, zus¨atzlich zur verz¨ogerten Ankunftszeit gegen¨uber der AIF die Bolusdispersion zu ber¨ucksichtigen. Als zus¨atzliche Parameter konnten durch die Verwendung eines zweiten Echos mit deutlich verl¨angerter Echozeit die mittlere Transferzeit und die Perfusion quantifiziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Tumorperfusion in Prostatatumoren signifikant gegen¨uber Prostatagewebe erh¨oht ist. Im Unterschied zu Hirntumoren konnte gezeigt werden, dass bei Prostatatumoren die Perfusion der aussagekr¨aftigere Parameter gegen¨uber dem Blutvolumen ist. Insgesamt erm¨oglicht die 3-Kompartimentauswertung, die Gewebeparameter detailliert und ¨ortlich aufgel¨ost darzustellen.

Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (dMRI) is a reproducible technique for determining exchange parameters and tissue compartments with high resolution throughout the human body. In the past, only low-molecular- weight, gadolinium (Gd)-based contrast agents were approved for clinical MRI in humans. Gd contrast agents are well tolerated, and MRI is highly sensitive in demonstrating their effects. Low-molecular-weight contrast media such as Gd-DTPA extravasate within a few seconds of injection. To improve separation of the signal contributions from intra- and extravascular contrast material, a low-molecular weight agent is injected into a peripheral vein as a rapid bolus over a few seconds. The contrast bolus flows through the capillary bed in highly concentrated form before it disperses evenly in the blood. Imaging of vascularization must capture the initial phase after injection when most of the administered bolus is still in the vessel and has not yet dispersed in blood. Low-molecular-weight Gd-based contrast media alter two parameters that can be measured by MRI: they shorten T1 and T2 relaxation times. Both effects can be used to visualize a bolus of contrast medium. In a first approximation, T1-weighted sequences provide images with a linear relationship between signal intensity and contrast medium concentration over a wide range. Signal changes are proportional to contrast medium concentrations and thus enable determination of vascular volume at rather low concentrations. High contrast medium concentrations lead to saturation and subsequent signal loss on T1-weighted sequences. On T2/T2*-weighted sequences, low concentrations of Gd- based contrast medium cause a slight signal loss with a subsequent exponential signal decrease at slightly higher concentrations. For these reasons, T1-weighted sequences are predominantly used to depict the contrast bolus at low contrast medium concentrations or extravasation at high concentrations. T2/T2*-weighted sequences only visualize a high-dose contrast bolus. The combination of T1-weighted MR imaging with bolus injection of contrast medium enables use of more sophisticated techniques for quantitative determination of vascular and interstitial volumes and exchange parameters. Such techniques rely on evaluation methods and a suitable pharmacokinetic model that specifically describes the predominant concentration and exchange processes for the low-molecular-weight contrast medium used. A model found to be suitable for this purpose is a 3-compartment model. Such a model has been used for pharmacokinetic imaging of the brain before and is for the first time applied to the prostate in the present study. In the present study, a number of pharmacokinetic parameters could be quantified using the 3 compartment model. The diagnostic relevance of blood volume was investigated for glioma grading in a ROC analysis. The results suggest that the accuracy of a parameter derived from quantitative blood volume distributions is comparable to that of biopsy. Perfusion is a less relevant parameter than blood volume in assessing brain tumors. Other tumors investigated were meningiomas and distant metastases. Meningiomas differ from gliomas in two respects: they have a markedly larger blood volume and different microenvironment. Contrast medium extravasation has been divided into two bidirectional transport processes – one fast and one slow – which are also known as permeability into two separate interstitial volumes. Fast permeability can only serve to differentiate extra- axial tumors (meningiomas) from intra-axial tumors (gliomas and distant metastases). Slow permeability can be used to characterize necrotic tumors and thus allows differentiation of glioblastomas from low-grade gliomas in the brain. Perfusion, blood volume, and interstitial volume have been shown to be diagnostically relevant parameters. To improve representation of differences in microenvironment, scatter diagrams were used in which interstitial volume is plotted against blood volume. The results show that, based on their microenviroments, different tumor entities occupy different areas in such diagrams. For dMRI of the prostate, the pharmacokinetic model has been extended to encompass prostate cancer as a new tumor entity. Only a few study groups have so far used dMRI for imaging of prostate cancer, and most investigators did not quantify compartments and exchange constants. Since perfusion in the prostate is not the same as in the brain, a novel dual- contrast pulse sequence was used for dMRI. This sequence also visualizes the contrast bolus in prostate tissue. The evaluation method and pharmacokinetic model were further modified for analysis of dMRI of the prostate. The refined method differs from that used for analysis of cerebral MRI in that additional intensity homogenization and motion correction are applied prior to analysis. Phase images are used to correct for pulsations of the AIF. It is necessary to take into account not only delay relative to the AIF but also bolus dispersion in order to adequately describe arrival of contrast medium at the target site. The dual echo sequence with use of a markedly longer echo time for the second echo enabled quantification of mean transfer time and perfusion as additional parameters. It was shown that perfusion is significantly higher in prostate cancer compared with normal prostate tissue. Unlike for brain tumors, it was found that perfusion is a more relevant parameter than blood volume for prostate imaging. In conclusion, use of a 3-compartment model enables detailed and spatially resolved analysis of tissue parameters.