Apoptosis and Th1/Th2 balance in pregnancy: a molecular study

Abstract

Several burning questions remain unanswered in pregnancy-related research. Pro- and anti- inflammatory cytokines orchestrate an intriguing interaction leading either to the development of a normal individual or to its rejection. Augmented Th1 cytokine production is involved in immunological rejection of the fetus. Of these Th1 cytokines, particularly TNF-alpha is known to trigger apoptosis. The present work was aimed to investigate the incidence of apoptosis in a well-known experimental model of Th1-induced abortion, characterized by increased local TNF-alpha levels. Despite elevated Th1 levels at the feto-maternal interface, mice undergoing abortion presented apoptotic rates comparable to normal pregnant animals. Interestingly, we found a significant up-regulation of the anti-apoptotic Bcl-2 protein at the feto- maternal interface of abortion-prone mice, while no changes could be observed for pro-apoptotic molecules. We observed no evidence of increased apoptosis in mice undergoing immunological abortion in spite of elevated TNF-alpha levels. This is probably due to a selective upregulation of anti-apoptotic pathways (i.e. Bcl-2) at the feto-maternal interface as compensatory and/or protective mechanisms. Therefore, in this study we proposed that Bcl-2 could represent an important modulator to contrast apoptosis after resorption formation in order to keep the physiology of surviving placentas safe to enable them develop normally to nourish the fetuses to be born. It has been proposed that HO-1 has a protective role during allogeneic pregnancy. Our data show that the up- regulation of HO-1 by Co-PP injection prevents abortion, while it is able to enhance Bag-1 levels, a well-known suppressor of apoptosis. These data strongly suggest that apoptosis, despite having a secondary role in the normal situation is involved in pregnancy success as its blockage is associated with fetal protection. Moreover, it is tempting to define HO- 1 as a novel target for successful pregnancy-related therapies, considering that its mechanism of action could involve anti-apoptotic molecules such as Bag-1 in order to ensure correct fetal development.

Bei der Erforschung der Schwangerschaft gibt es bis heute einige ungeklärte Fragen. So führen Pro- und Anti-inflammatorische Zytokine durch ihre Interaktionen entweder zu der Entwicklung eines normalen Individuums oder zu dessen Abstoßung, wobei eine erhöhte Th1-Zytokinproduktion mit einer immunologischen Abstoßung des Feten in Verbindung gebracht wird. Von den Th1-Zytokinen, die zum Verlust des Feten führen, ist besonders TNF-alpha in der Lage Apoptose zu induzieren. Das Ziel dieser Arbeit war es, dass Auftreten von Apoptose in einem sehr bekannten experimentellen Tiermodell für den Th1-induzierte Abort zu untersuchen, welches lokal erhöhte Mengen an TNF- alpha aufweist. Trotz der erhöhten Th1-Mengen an der Feto-maternalen Grenze konnten in den Mäusen mit erhöhter Abortrate, im Vergleich zu normalschwangeren Mäusen keine Unterschiede in der Apoptosesrate beobachtet werden. Interessanterweise konnte man an der Feto-maternalen Grenze von Abortmäusen signifikant erhöhte Mengen des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 beobachten, während es bei pro-apoptotischen Molekülen zu keinen Veränderungen zwischen den Gruppen kam. Ausgenommen der erhöhten TNF-alpha Mengen, konnten keine Beweise dafür gefunden werden, dass es in Mäusen mit einer erhöhten Abortrate zu einem Anstieg der Apoptose kommt. Dies liegt vermutlich daran, dass es zu einer selektiven hochregulation von anti-apoptotischen Molekülen (d.h. Bcl-2) an der Feto-maternalen Grenze kommt und somit als eine Art kompensatorischer und/oder schützender Mechanismus dient. Wir schlagen deshalb im Rahmen dieser Studie vor, dass Bcl-2 einen wichtigen Regulator darstellt um der Apoptose, die nach der Bildung von Resorptionen auftritt entgegenzuwirken um die physiologische Funktion der überlebenden Plazenten zu gewährleisten. Somit kommt es zur Ausbildung von normalen Plazenten, die in der Lage sind die Feten bis zu ihrer Geburt zu versorgen. Verschiedene Studien postulierten, das HO-1 im Laufe der Schwangerschaft eine schützende Funktion übernimmt. Unsere Daten zeigen, dass die Induktion von HO-1 mittels Co-PP vor einem Abort schützt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass erhöhte Mengen von HO-1 zu einem Anstieg von Bag-1 führen, was in der Lage ist die Apoptose zu unterdrücken. Diese Daten lassen vermuten, dass die Apoptose bei einer normalen Situation nur eine untergeordnete Rolle spielt, bei einer erfolgreichen Schwangerschaft aber dennoch beteiligt ist, da eine reduzierte Apoptosesrate den Feten vor einem Abort schützt. Weiterhin ist es verlockend HO-1 als ein Molekül für therapeutische Behandlungen von Schwangerschaftskomplikationen vorzuschlagen, wenn man in Betracht zieht, dass die Mechanismen einer erhöhten HO-1-Expression auch anti-apoptotische Moleküle wie Bag-1 beinhalten, um so eine korrekte Entwicklung des Feten zu gewährleisten.