Genetische Prädiktoren für die pharmakologisch bedingte Gewichtszunahme während der Lithiumaugmentation

Abstract

Die Lithiumaugmentation gilt in internationalen Leitlinien immer noch als das Vorgehen der ersten Wahl bei therapieresistenter Major Depression. Eine häufige Nebenwirkung von Lithium ist die zum Teil ausgeprägte Gewichtszunahme, deren Ursachen bisher nur unvollständig geklärt sind. Es wird ein Zusammenhang mit dem Proteohormon Leptin diskutiert, das im Hypothalamus eine zentrale Rolle bei der Steuerung des Hungergefühls und des Fettstoffwechsels spielt. Die Gewichtszunahme wird von Patient*innen als besonders belastend empfunden und führt zu Non-Adhärenz und gesundheitlichen und wirtschaftlichen Negativfolgen. Ziel dieser Arbeit ist es potenzielle genetische Prädiktoren für diese Gewichtszunahme zu identifizieren, um das Risiko individuell bewerten zu können. Basierend auf einer Literaturrecherche zur Lithium- beziehungsweise psychiatrischer Medikation -assoziierten Gewichtszunahme wurde die Hypothese aufgestellt, dass der Leptinserumspiegel und Polymorphismen im Leptin Genlocus mit der Gewichtszunahme während Lithiumaugmentation assoziiert sind und es wurden vier Single-Nukleotid-Polymorphismen (rs2278815, rs10487506, rs11760956, rs6979832) zur Analyse identifiziert. In einer Kohorte von 185 Patient*innen mit Major Depression wurde der Body-Mass-Index vor und nach vier Wochen Lithiumaugmentation bestimmt. Für 61 Patient*innen lag der Body-Mass-Index außerdem nach vier Monaten und für 66 Patient*innen nach sieben Monaten vor. Von 89 Patient*innen war der Leptinserumspiegel vor und nach 4 Wochen Lithiumaugmentation bekannt. In gemischten linearen Modellen wurde die Assoziation des Leptinserumspiegels und der Polymorphismen mit dem Body-Mass-Index bestimmt, ebenso die Assoziation der Polymorphismen mit dem Leptinserumspiegel. Der Body-Mass-Index stieg über den Beobachtungszeitraum signifikant an, für den Leptinserumspiegel ließ sich ein nicht-signifikanter Trend beobachten. Der Leptinserumspiegel und rs2278815, rs10487506 und rs6979832 zeigten einen signifikanten Effekt auf den Body-Mass-Index. Rs2278815 und rs6979832 waren außerdem mit dem Verlauf des Body-Mass-Index während der Lithiumaugmentation assoziiert, mit einer signifikant geringeren Gewichtszunahme bei rs2278815-AA- und rs6979832-GG-homozygoten Patient*innen. Ein genetischer Effekt auf den Leptinserumspiegel konnte für keinen der Polymorphismen gezeigt werden. Das A-Allel von rs2278815 und das G-Allel von rs6979832 waren außerdem mit einer signifikant erhöhten Expression von Leptin mRNA in Fibroblasten assoziiert. Das G-Allel von rs2278815 und das A-Allel von rs6979832 können als Risiko-Allele für eine verstärkte Gewichtszunahme während der Augmentation mit Lithium gedeutet werden. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass Polymorphismen im Leptin Genlocus eine Rolle bei der Lithium-induzierten Gewichtszunahme spielen und somit auch als potenzielle Prädiktoren dienen könnten, um patientenindividuell eine mögliche Gewichtszunahme einschätzen zu können.

Lithium augmentation is still considered the first line strategy for treatment resistant major depression in international guidelines. A common side effect of lithium is the partly signifi cant weight gain, which causes are still poorly understood. An association with the pro- teohormone leptin, which plays a central role in the hypothalamic control of the sensation of hunger and fat metabolism, is discussed. Weight gain is experienced by patients as particularly distressing and leads to non adherence and neg ative health and economic consequences. This work aims to identify potential genetic predictors for weight gain during lithium augmentation in order to assess the risk on a patient specific level. Based on literature research on weight gain under lithium r espectively psychiatric medication, it was hypothesized that leptin serum levels and polymorphisms in the leptin gene locus are associated with weight gain under lithium augmentation and four single nucleotide polymorphisms (rs2278815, rs10487506, rs117609 56, rs6979832) were identified for analysis. To verify this hypothesis, body mass index was determined before and after four weeks of lithium augmentation in a cohort of 180 patients with major depression. BMI was also recorded at four months for 61 patien ts and at seven months for 66 patients. Leptin serum levels were available from 89 patients before and after 4 weeks of lithium augmentation. Mixed linear models were performed to determine the effect of leptin serum level and polymorphisms on body mass in dex, as well as the effect of polymorphisms on leptin serum level. Body mass index increased significantly over the observation period and serum leptin levels increased in trend. Serum leptin level showed a significant effect on body mass index under lithi um augmentation, as well as rs2278815, rs10487506 and rs6979832. Rs2278815 and rs6979832 were also associated with course of body mass index during lithium augmentation, with significantly less weight gain in rs2278815 AA and rs6979832 GG homozygous patien ts. No effect on serum leptin levels was detected for any of the single nucleotide polymorphisms. Analysis of leptin mRNA expression levels showed the A allele of rs2278815 and the G allele of rs6979832 associated with significantly increased mRNA expression in fibroblasts. The G allele of rs2278815 and the A allele of rs6979832 may be interpreted as risk alleles for increased weight gain during augmentation with lithium. These results support the hypothesis that polymorphisms in the leptin gene locus may p lay a role in lithium induced weight gain and thus may also serve as potential predictors to assess possible weight gain under lithium therapy on a patient specific level.