Phase III Studie: Gemcitabin, 5-FU, Folinsäure vs. Gemcitabin allein in der Therapie des fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom: Endauswertung

Abstract

Das Pankreaskarzinom ist ein sehr aggressiver Tumor mit medianen Überlebenszeiten von 3 Monaten. Bis zur Entwicklung von Gemcitabin wurde es als chemotherapieresistenter Tumor angesehen. Trotz der Errungenschaften der Gemcitabintherapie bleibt das Gesamtüberleben mit 5-9 Monaten unter Monotherapie schlecht. Die Kombination aus Gemcitabin 1000 mg/m2 und 5-FU 750 mg/m2 als 24-stündige Dauerinfusion, die durch Folinsäure 200 mg/m2 moduliert wurde und an Tag 1, 8, 15, 22 eines 6-wöchigen Zyklus gegeben wurde (GFF), zeigte vielversprechende Ergebnisse in einer multizentrischen Phase II Studie. Die Kombination wurde daher in dieser randomisierten Phase III Studie gegen die Gemcitabin Standardtherapie (G) (1000 mg/m2 wöchentlich 7qw8, dann 3q4w) getestet. Methoden: Die Patienten wurden nach Stratifikation bezüglich Tumorstadium (III vs IVa vs IVb) und Karnofski Performance Status (KPS; 60-80 vs. 90-100%) in die Therapiegruppen GFF oder G randomisiert. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren KPS>/=60%, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Tumor, keine vorherige Chemotherapie. Der primäre Endpunkt war das medianes Überleben (mOS). Die Studie war statistisch dazu ausgelegt bei 392 beobachteten Todesfällen mit 80% Wahrscheinlichkeit einen signifikanten Unterschied bei einem Signifikanzniveau von 0.05 zu entdecken. Sekundäre Endpunkte waren Time to Progression (TTP) und Toxizität. Ergebnisse: 473 Patienten wurden zwischen 08/00 und 11/03 randomisiert. 7 Patienten wurden von der Analyse ausgeschlossen. 230 Patienten wurden in den GFF Therapiearm randomisiert und 236 in den Gemcitabinarm. Die Patientencharakteristika waren ausgeglichen (GFF/G) mit medianem Alter (63/64 Jahre), KPS 60-80 (56/53%) und Stadium IVb (76/77%). Bei Datenbankschluss waren 445 Patienten verstorben. Es gab keine Unterschiede im mOS [GFF:5,85 Monate (m), G: 6,2m, p=0,68], 1-Jahresüberleben [GFF 21%, G: 22%, p=0,68], TTP [GFF/G 3,5m, p=0,44]. Stadium IVb Patienten mit einem KPS>/=90% (n=150) neigten dazu unter der Therapie mit GFF länger zu überleben [8,5m,vs:6,2m,p=0,62]; diejenigen mit KPS<90% (n=192) profitierten eher von G [4,9m vs. 3,4m, p=0,17]. Toxizitäten waren in beiden Armen gering mit Grad 3/4 Toxizitäten (Analyse pro Patient) (GFF/G): Leukozyten (12%/12%), Thrombozyten (13%/7%), Diarrhöe (4%/4%), Übelkeit (14%/7%). Schlussfolgerung: Die Therapieintensivierung durch GFF im Vergleich zur Standardtherapie mit Gemcitabin führte nicht zu einer Verbesserung des Überlebens von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom.

Pancreatic cancer is a very aggressive cancer with median survival times of 3 months. Until the development of gemcitabine it was considered a chemoresistant tumor. But despite the achievements of gemcitabine treatment, survival remains poor with a median survival time of 5-9 months with monotherapy. The combination of gemcitabine 1 g/m2 and 5-FU 750 mg/m2 as a continuous 24 h-infusion, modulated by folinic acid 200 mg/m2 given on d1, 8, 15, 22 every six weeks (GFF) showed interesting results in a multicenter phase II study. It was thus further explored in this phase III randomised study comparing it to gemcitabine standard therapy (G) (1 g/m2 weekly 7q8w, followed by 3q4w). Methods: The patients were randomised to receive GFF or G after stratification for stage (III vs IVa vs IVb) and Karnofsky performance status (KPS; 60-80 vs 90-100%). Eligibility criteria included KPS>/=60%, locally advanced or metastatic disease, no prior chemotherapy. Primary endpoint was median overall survival (mOS).The study was powered to detect a significant difference with 80% probability at a significance level of 0,05 when 392 death were observed. Secondary end-points included time to progression (TTP) and toxicity. Results: 473 pts were randomised between 08/00 and 11/03. 7 pts were ineligible. 230 pts were allocated to GFF and 236 to G. Pt characteristics were well balanced (GFF/G) with median age (63/64y), KPS 60-80 (56/53%) and stage IVb (76/77%). At cut-off 445 events had occurred. There were no differences in mOS [GFF:5,85 months (m), G: 6,2m, p=0,68], 1-year-survival [GFF 21%, G: 22%, p=0,68], TTP [GFF/G 3,5m, p=0,44]. Stage IVb pts with KPS>/=90% (n=150) tended to have better OS with GFF [8,5m,vs:6,2m,p=0,62]; those with KPS<90% (n=192) tended to do better on G [4,9m vs 3,4m, p=0,17]. Toxicity was mild for both arms with grade 3/4 toxicities (per pt analysis) (GFF/G): leukocytes (12%/12%), thrombocytes (13%/7%), diarrhea (4%/4%), nausea (14%/7%). Conclusion: Therapy intensification by GFF did not result in increased survival as compared to standard of care with G in pts. with advanced pancreatic cancer.