Hepatocellular carcinoma: establishing imaging biomarkers for non-invasive subtype differentiation with Gd-EOB-enhanced MRI

Abstract

Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) exhibits highly diverse phenotypes, thus complicating diagnostics and prediction of response to therapy. The World Health Organization (WHO) now defines eight subtypes, potentially advancing precision oncology in HCC. However, diagnosing these subtypes typically requires invasive procedures. To explore a non-invasive alternative, we investigated whether imaging features in magnetic resonance imaging (MRI) enhanced with gadoxetic acid (Gd-EOB) are associated with these subtypes.

Methods: We retrospectively included 240 consecutive patients with 262 histopathologically confirmed HCC lesions who underwent surgical resection or liver transplantation at our center from January 2010 to January 2022 and received preoperative Gd-EOB MRI. Two pathologists assigned subtypes to the specimens. Subsequently, two radiologists assessed qualitative and quantitative imaging features in Gd-EOB MRI, and we analyzed their distribution among subtypes. Diagnostic tests were formulated for each subtype, and their performance was evaluated.

Results: The typical enhancement pattern for HCC is common in “Not otherwise specified” (NOS) HCC (88/168, 52%) and uncommon in macrotrabecular massive (MTM) (3/15, 20%), scirrhous (SC) (2/9, 22%) and chromophobe (CH) HCC (1/8, 13%) (p=0.035). MTM-HCC was associated with macrovascular invasion (5/16, 31%) (p=0.033) and high AFP (median, 397 μg/l (74-5370))(p<0.001). Steatohepatitic (ST) HCC was associated with intralesional steatosis (28/32, 88%)(p<0.001) and diabetes type II (20/33, 61%)(p=0.027). Intralesional steatosis was also associated with clear cell (CC) HCC (4/13, 31%). Fibrolamellar (FIB) HCC was associated with young age (median 44 years, 19-66)(p<0.001), female gender (4/5, 80%)(p=0.023) and absence of liver pathology and risk factors for HCC (5/5, 100%)(p=0.002). For prediction of MTM-HCC in our cohort, macrovascular invasion with AFP >48 μg/l and atypical enhancement has 25% sensitivity (SEN), 99% specificity (SPE), 75% positive predictive value (PPV), and 25 positive likelihood ratio (PLR). For ST-HCC, intralesional steatosis with diabetes type II has 54% SEN, 96% SPE, 67% PPV and 13.5 PLR. For FIB-HCC, age <60 with no risk factors has 80% SEN, 100% SPE and 100% PPV. High intralesional Gd-EOB uptake area over 50%, while not significantly different across all subtypes, was exclusive to NOS-HCC (16/174, 9%), CC-HCC (3/13, 23%) and ST-HCC (3/33, 9%)(p=0.031 in post-hoc analysis).

Conclusion: Gd-EOB-enhanced MRI is of value in suggesting or ruling out specific subtypes, notably MTM-HCC and ST-HCC. A valuable clinical application could be to identify patients who would benefit from biopsy. Hepatobiliary phase iso- to hyperintensity is uncommon and indicates subtypes with a better prognosis. Further research is essential to better characterize NOS-HCC and uncommon subtypes, validate predictors, and to investigate the clinical impact of strategies incorporating WHO subtypes of HCC.

Hintergrund: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt sich äußerst vielfältig dar, wodurch Diagnostik und die Vorhersage des therapeutischen Ansprechens erschwert werden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert nun acht Subtypen, die den Weg für eine präzisere Onkologie bereiten könnten, aber invasive Diagnostik voraussetzen. Wir untersuchten, ob Bildmerkmale in der mit Gadoxetsäure (Gd-EOB) verstärkten Magnetresonanztomographie (MRT) mit Subtypen assoziiert sind.

Methoden: Wir haben retrospektiv 240 aufeinanderfolgende Patienten mit 262 histologisch gesicherten HCCs eingeschlossen, die sich an unserem Zentrum zwischen Januar 2010 und Januar 2022 einer chirurgischen Resektion oder Lebertransplantation unterzogen und bei denen präoperative Gd-EOB MRT-Bildstudien vorlagen. Subtypen wurden durch zwei Pathologen zugeordnet. Qualitative und quantitative Bildmerkmale wurden durch zwei Radiologen erhoben und zwischen den Subtypen verglichen. Wir entwickelten diagnostische Tests für die Subtypen und evaluierten deren diagnostische Genauigkeit.

Ergebnisse: Das HCC-typische Anreicherungsmuster trat häufiger in „Nicht genauer angegeben“ (NOS) HCC (88/168, 52%) auf und seltener in makrotrabekulär massivem (MTM) (3/15, 20%), szirrhösem (SC) (2/9, 22%) und chromophobem (CH) HCC (1/8, 13%) (p=0.035). MTM-HCC war mit makrovaskulärer Infiltration, (5/16, 31%) (p=0.033) und hohem AFP-Wert assoziiert (Median, 397 μg/l (74-5370)) (p<0.001). Steatohepatitisches (ST) HCC war mit intraläsionaler Steatose (28/32, 88%) (p<0.001) und Diabetes Typ II assoziiert (20/33, 61%) (p=0.027). Fibrolamelläres (FIB) HCC war mit jungem Alter (Median 44 Jahre, 19-66) (p<0.001), weiblichem Geschlecht (4/5, 80%) (p=0.023) und Abwesenheit von Risikofaktoren für HCC assoziiert (5/5, 100%) (p=0.002). Zur Bestimmung von MTM-HCC hatte die Kombination aus Makrogefäßinfiltration, AFP >48 μg/l und atypischem Anreicherungsmuster 25% Sensitivität (SEN), 99% Spezifizität (SPE), 75% positiv prädiktiven Wert (PPV) und 25 positives Likelihood Ratio (PLR). Für ST-HCC hatten intraläsionale Steatose mit Diabetes Typ II 54% SEN, 96% SPE, 67% PPV und 13.5 PLR. Für FIB-HCC hatten Alter <60 ohne Risikofaktoren 80% SEN, 100% SPE und 100% PPV. Hohe intraläsionale Gd-EOB-Aufnahmefläche über 50%, obwohl nicht signifikant unterschiedlich, trat ausschließlich bei NOS-HCC (16/174, 9%), CC-HCC (3/13, 23%) und ST-HCC (3/33, 9%) auf (p=0.031 in der Post-hoc-Analyse).

Konklusion: Gd-EOB-verstärkte MRT ist für die Bestimmung der HCC-Subtypen von Mehrwert, insbesondere für MTM-HCC und ST-HCC. Dadurch könnten u.a. Patienten identifiziert werden, die von einer Biopsie profitieren. Iso- bis Hyperintensität in der hepatobiliären Phase ist selten und identifiziert Subtypen mit einer besseren Prognose. Weitere Forschung ist erforderlich, um NOS-HCC und seltene Subtypen genauer zu charakterisieren, Prädiktoren zu validieren und die klinische Auswirkung von Strategien, die auf den WHO-Subtypen beruhen, zu untersuchen.