Aktivitätsabhängige Genregulation von Neurotrophen Faktoren und Wachstumsfaktoren am transgenen Alzheimer Mausmodell

Abstract

Einleitung: Hauptsymptome einer Alzheimer-Erkrankung sind der Verlust von Nervenzellen und kognitiven Funktionen. Aufgrund ihrer essenziellen Bedeutung für den Erhalt von adulter Neurogenese und ihrer neuroprotektiven Wirkung stehen neurotrophe Faktoren und Wachstumsfaktoren im Blickpunkt der Forschung. Dies gilt auch für das an der Bildung und Funktion von Synapsen beteiligte und für die neuronale Plastizität bedeutsame APP. Epidemiologische Studien beweisen, dass Menschen mit physisch und mental „aktivem“ Leben ein verringertes Risiko aufweisen, an Alzheimer zu erkranken. In der alternden Maus hält Aktivität die hippocampale Plastizität und adulte hippocampale Neurogenese auf einem gleichsam „jüngeren“ Niveau. Aus Studien mit nicht transgenen Tieren sind die positiven Einflüsse von ENR und RUN auf die Produktion von neurotrophen Faktoren und Wachstumsfaktoren und auf die adulte Neurogenese bekannt. In der vorliegenden Studie haben wir untersucht, ob gleiche Mechanismen in der Pathologie der APP23-Maus wirken. Methodik: Weibliche APP23-Mäuse, die humanes APP751 mit der schwedischen Doppelmutation K670N/M671L unter der Kontrolle eines Thy1-Promoters exprimieren, lebten für die Zeit des Experimentes unter drei verschiedenen Untersuchungsbedingungen: ENR, RUN und CTR. In den untersuchten Hippocampi und Kortices dieser Tiere wurde die mRNA-Genexpression des endogenen APP sowie der neurotrophen Faktoren NGF, BDNF, NT-3 und der Wachstumsfaktoren FGF-2, IGF-1 und VEGF-α bestimmt und miteinander verglichen. Ergebnisse: Die Expression von endogenem APP im Hippocampus und Kortex war unter RUN-Bedingungen im Vergleich zu CTR signifikant reduziert, wohingegen sich unter ENR-Bedingungen keine statistisch signifikante Regulation nachweisen ließ. In den ENR-Mäusen lag eine spezifisch erhöhte mRNA-Expression von Neurotrophinen im Hippocampus vor, während in den RUN-Mäusen eine unerwartet verringerte Regulation von Wachstumsfaktoren im Hippocampus und Kortex gemessen wurde. Schlussfolgerung: Ich konnte in dieser Arbeit zeigen, dass in ENR und RUN sowohl neurotrophe Faktoren als auch Wachstumsfaktoren unterschiedlich reguliert wurden. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Vorteile von Langzeitaktivität abhängig von der Art der Aktivität sind. Als nachhaltiges Ergebnis unserer Arbeit ist festzustellen, dass durch ENR auch in Alzheimer-Demenz-Pathologie ein neuroprotektives Milieu geschaffen werden kann. Dies liefert eine mögliche Erklärung auf molekularer Ebene, warum spezielle Trainingsprogramme bei Alzheimer-Patienten positive Auswirkungen auf die Gedächtnisleistung zeigen.

Introduction: The main symptoms of Alzheimerʼs disease are the loss of neurons and cognitive functions. Neurotrophic factors and growth factors are in the focus of Alzheimer’s research because of their neuroprotective effects. This also applies to the APP that is involved in the formation and function of synapses and is important for neuronal plasticity. Epidemiological studies have shown that people with physical and mental “active” life have a lower risk of developing Alzheimerʼs disease. In the aging mouse activity keeps the hippocampal plasticity and adult hippocampal neurogenesis at a “younger” level. From studies with non-transgenic animals positive effect of ENR and RUN on the production of neurotrophic and growth factors are known. In the present study we investigated whether the same mechanisms apply in the pathology of a rodent model for Alheimerʼs disease. Methods: Female APP23 mice that express human APP751 with the Swedish double mutation K670N/M671L under the control of a Thy1 promoter lived for the period of the experiment under three different test conditions: ENR, RUN and CTR. In the examined hippocampi and cortices of these animals, the mRNA expression of the endogenous APP, the neurotrophic factors, NGF, BDNF, NT-3, and the growth factors FGF-2, IGF-1 and VEGF-α were compared. Results: The expression of endogenous APP in the hippocampus and cortex was in RUN compared to CTR significantly reduced, whereas under ENR conditions we could not detect statistically significant regulation. In the ENR mice we measured increased mRNA expression of neurotrophins in the hippocampus while in RUN mice growth factors were unexpectedly decreased in the hippocampus and cortex. Conclusion: I was able to show that in ENR and RUN both neurotrophic factors and growth factors are differentially regulated. The results indicate that the advantages of long-term activity are dependent on the type of activity. As a sustainable result of our work is to be noted that a neuroprotective environment can be created by enriched environment also in an Alzheimerʼs disease pathology. This provides a possible explanation at the molecular level, why special training programs in Alzheimerʼs patients show positive effects on memory performance.