Untersuchungen zum Einfluss von Thymoglobulin auf Lymphozyten-Populationen nach solider Organtransplantation

Abstract

Bei der laut Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) bestehenden Diskrepanz zwischen Organangebot und Nachfrage kann es heutzutage vermehrt zur Transplantation marginaler Spenderorgane kommen, was ein erhöhtes Abstoßungsrisiko mit sich bringt. Die Verwendung polyklonaler Antikörper kann im Rahmen immunsuppressiver Protokolle bei diesen Risiko-Patienten als etabliert betrachtet werden. In der vorliegenden Arbeit sollten die Effekte dieser polyklonalen Antikörper anhand des Thymoglobulins näher untersucht werden. Hierbei stand die Analyse der Lymphozytenpopulation der T-Zellen im Vordergrund. Es konnte gezeigt werden, dass die induktive Therapie mit Thymoglobulin im Gegensatz zu einer standardisierten Immunsuppression zur anhaltenden Depletion von T- und NK-Zellen führt. Innerhalb der nicht- depletierten T-Zellen kam es zu einer Modulation. Die CD3+CD4+ T-Zellen exprimierten nach der Administration von Thymoglobulin verstärkt das Oberflächenmolekül CD25. In vorange-gangenen in vitro Versuchen war bereits die Konversion von CD25- zu CD25+ T-Zellen demonstriert worden. Diese Ergebnisse ließen sich in der in vivo Analyse organtransplantierter Patienten reproduzieren. Unabhängig von dem zu transplantierenden Organ entwickelten sich durch die induktive Thymoglobulin-Therapie CD3+CD4+CD25+ T-Zellen regulatorischen Phänotyps. Inwiefern diese T-Lymphozyten zum Typ der T-Gedächtniszellen zu zählen sind, konnte abschließend nicht geklärt werden. Durch die Ergebnisse anderer Studien zur Immunsup-pression mit polyklonalen Antikörpern wird jedoch die Annahme gestützt, dass Thymoglobulin CD3+CD4+CD25+/high CD127low/ FoxP3+ Tregs induziert. Es kann festgehalten werden, dass u.a. der IL-10 Stimulus zur Generierung von Tregs beiträgt. In nachfolgenden Untersuchungen müsste die isolierte Population CD3+CD4+CD25+/high CD127low/ FoxP3+ Tregs auf ihre immunsuppressive Eigenschaft überprüft werden. Darüber hinaus fehlen detailiertere Studien zum Langzeitverlauf und zur Transplantatakzeptanz nach induktiver Immunsuppression mit Thymoglobulin. Die vorliegende Arbeit konnte einen ersten Beitrag zu den Effekten der induktiven Thymoglobulin-Therapie und der damit verbundenen Treg- Induktion nach solider Organtransplantation leisten.

According to Deutsche Stiftung Organtransplantation the discrepancy between supply and demand of solid organs may lead to increasing transplantation quotas of marginal solid organs and consecutively to higher rates of transplant rejection. For patients with a high risk of a rejection employing polyclonal antibodies in immunosuppressive regimens is well established. This study examined the effects on lymphocyte-subsets, especially on T cells, by using the polyclonal antibody Thymoglobulin. In contrast to a standardised immunosuppressive regimen the inductive immunosuppression with Thymoglobulin resulted in a permanent depletion of T and NK cells. In not-depleted T cells a modulation could be observed. After administration of Thymoglobulin an increased number of CD3+CD4+ T cells up-regulated CD25 expression. In our previous in vitro experiments a conversion from CD25- to CD25+ T cells had already been demonstrated. These findings could be replicated in the present study by in vivo analysis of solid organ transplanted patients. Under Thymoglobulin phenotypic CD3+CD4+CD25+ regulatory T cells developed, independently of the transplanted organ. To what extent these T lymphocytes cab be considered as memory T cells remains unclear. However, results from studies on immunosuppression using polyclonal antibodies support the assumption that Thymoglobulin induces CD3+CD4+CD25+/high CD127low/ FoxP3+ regulatory T cells. It can be stated that amongst others the IL-10 stimulus accounts for generating regulatory T cells. In conclusion the current study could demonstrate the effects of inductive immunosuppression with Thymoglobulin after solid organ transplantation and the induction of regulatory T cells involved. Further research is needed looking at the immunosuppressive properties of the CD3+CD4+CD25+/high CD127low/FoxP3+ T cell population as well as conducting longitudinal studies on transplant survival following inductive immunosuppression with Thymoglobulin.