Untersuchung des kardialen Remodelings bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM)

Abstract

Es konnte in der vorliegenden Studie klar gezeigt werden, dass im Rahmen einer myokardialen Entzündungsreaktion, die mitunter schon über lange Zeit bestehen kann, die Dysregulation im System der Matrixmetalloproteinasen und ihrer Inhibitoren als auch die Degradation der extrazellulären Matrix (EZM) schneller und im höheren Maße voranschreitet als in einem dilatierten Herzen ohne eine Inflammation. Beide Gruppen mit dilatativer Kardiomyopathie haben die Gemeinsamkeit der deutlich eingeschränkten Pumpfunktion. Des Weiteren besteht eine über das gesunde Maß hinausführende Erweiterung der Herzen. Dieser Sachverhalt per se führt schon zu einer Disparität im MMP/TIMP-System und setzt einen fatalen Kreislauf der Kollagendegradation in Gang. Besteht zusätzlich noch eine chronische Inflammation im Myokardgewebe, trägt diese über eine Zytokinkaskade zu einer weiteren Dysregulation in diesem System bei. Das Ergebnis sind erhöhte Expression der Matrixmetalloproteinasen und als Auswirkung dessen ein signifikant vermehrter Fibrosegrad des Herzmuskelgewebes bei den DCMi-Patienten. Dieser komplexe Zusammenhang wird weiterhin durch die Korrelation von MMP´s und IL-6 mit den verschiedenen hämodynamischen Parametern gestützt. Insgesamt zeigten mehrere bedeutende Zytokine eine signifikante Hochregulation bei der DCMi im Vergleich zur DCM. Die genaue Regulation der TIMP´s konnte abschließend nicht hinreichend dargestellt werden. Letztendlich wird eine Dysbalance in diesem System auch bei kompensatorisch hochregulierten TIMP´s zustande kommen. Die für das Gewebe schädlichen MMP´s sind die freien Matrixmetalloproteinasen, welche durch die relative Verminderung der TIMP´s nicht inhibiert werden können. Ihr Überwiegen gegenüber den TIMP´s bringt den schädlichen Effekt für die EZM. Weiterhin haben die Serumversuche gezeigt, dass bei Krankheitentitäten wie dem akuten Myokardinfarkt die gleichen Dysregulationen im MMP/TIMP-System vorzufinden sind. Diese zeigen sich im Serum teilweise mit signifikant höherem Expressionsmuster als in der DCM und der DCMi. Ein möglicher Erklärungsansatz ist hier die Komponente der Zeit. Das Remodeling in der Infarktnarbe findet in weitaus kürzerem Zeitraum statt, da es sich hier um ein Akutereignis handelt. In dieser Arbeit ist erstmals der gesamte Effekt der myokardialen Inflammation bei einer inflammatorischen Kardiomyopathie im Vergleich zu einer DCM dargestellt worden. Die Zusammenhänge zwischen Entzündungsreaktion, Zytokinkaskade und nachfolgender Disparität zwischen MMP´s und TIMP´s konnte im Serum und in den Biopsien belegt werden. Die dadurch entstehende vermehrte Herzmuskelfibrose als auch die kompromittierenden Einflüsse auf die Hämodynamik der Ventrikel konnte in einem neuen Ausmaß bewiesen werden.

This study displayed intelligibly that a myocardial inflammation leads to a faster and more severe deregulation in the system of matrix metalloproteinases and their inhibitors as well as a degradation of extracellular matrix (ECM) compared to those in a dilated heart without an inflammation. Both groups of dilated cardiomyopathy show a clearly reduced cardiac pump function as well as an enlargement of the heart above normal conditions. This circumstance on its own already promotes a disparity in the MMP/TIMP-system and implements a fatal cycle of collagen degradation. An additional chronic myocardial inflammation leads, by activating cytokine cascades, to a further deregulation of this system. As a consequence an increased expression of matrix metalloproteinases can be observed leading to a significant higher degree of myocardial fibrosis in patients with DCMi. This complex relation is further emphasized by the correlation of MMPs with IL-6 and different hemodynamic parameters. Overall several distinguished cytokines were significantly up regulated in DCMi when compared to DCM. The exact regulation of TIMPs cannot be explained sufficiently. Eventually, an imbalance in this system will still result, even with compensatory up regulated TIMPs. The tissue damaging MMPs are the active and unbound MMPs which cannot be inhibited due to the relative reduction of TIMPs. The outbalancing of the TIMPs results in this destructive effect on the ECM. Furthermore, serum examinations revealed that diseases like myocardial infarction show the same deregulations in the MMP/TIMP-system. A significant higher expression in the serum level than in DCM and DCMi could be seen for some of these markers. One possible explanation for this observation is the time elapsed. The remodeling of the infarction scar tissue occurs in less time because it is an acute incidence. This study shows for the first time the complete effect of myocardial inflammation in the inflammatory cardiomyopathy compared to the dilated cardiomyopathy. The relations between inflammatory reaction, cytokine cascade and resulting imbalance between MMPs und TIMPs could be proved by serum probes and biopsy samples. The resulting enhanced myocardial fibrosis as well as the negative influence on hemodynamic ventricular function have been validated to a greater extent.