Gibt es prädiktive Parameter für das Ansprechen auf Duloxetin in der Behandlung der Belastungsharninkontinenz?

Abstract

Methodik: Sekundäranalyse der SUIT, einer 12 monatigen, prospektiven Beobachtungsstudie zur Evaluation der Therapieresultate der Belastungsharninkontinenz sowie deren Kosten Von 4002 inkludierten SUIT Patientinnen erhielten 1714 Patientinnen Duloxetin, die Daten von 1222 Frauen konnten für die Sekundäranalyse berücksichtigt und bezogen auf unsere Fragestellung Daten von 1087 Frauen ausgewertet werden. Univariable und multivariable Analysen wurden mithilfe der Statistikprogramme SAS (Version 9.2) und SPSS (PASW Statistics 18.0) durchgeführt, binäre Parameter wurden mittels Fishers exaktem Test und Parameter mit mehr als 2 Ausprägungen mit dem Chi-Quadrat-Test untersucht und entsprechende p-Werte angegeben. Eine schrittweise vorwärts gerichtete logistische Regressionsanalyse wurde durchgeführt. Ergebnisse: Während in der univariablen Analyse Rauchen (p = 0,019) sowie ein BMI <20 (p= 0,024) mit weniger Therapieabbrüchen assoziiert waren, ein BMI > 30 jedoch mit einer gestiegenen Abbruchwahrscheinlichkeit (p= 0,024), ließen sich diese Ergebnisse in der multivariablen Analyse so nicht bestätigen. Ohne Einfluß auf die Therapieadhärenz war der Operationsstatus der Patientin (p = 0,382). In der multivariablen Analyse waren das Land der Behandlung relevant (p < 0,001) mit den geringsten Therapieabbrüchen innerhalb Deutschlands, ein Patientinnenalter >65 Jahre (p= 0,016) sowie 7 bis 13 Harninkontinenzepisoden / Woche (p < 0,001) und der Schweregrad der HIK (OR bei moderater HIK 3,16; bei schwerer HIK 5,39 bei p < 0,001), mit einer reduzierten Wahrscheinlichkeit für ein vorzeitiges Therapieende assoziiert. Eine Komedikation von Duloxetin mit anderen Medikamenten erhöht die Probabilität eines frühzeitigen Therapieabbruches (OR=4,32; p<0,001), insbesondere Anticholinergika erhöhen diese Wahrscheinlichkeit (OR =18,72; p<0,001). Diskussion: Prädiktive Parameter für den Therapieerfolg von Duloxetin sind für eine resourcenorientierte Behandlungsinitiierung belastungsharninkontinenter Frauen wünschenswert, aber rar. Gründe für hohe Abbruchraten im klinischen Alltag sind wahrscheinlich der gemeinsame Metabolisierungsweg vieler Pharmaka via Cytochrom P450 Isoenzymen (CYP 1A2 und CYP 2D6) und dem damit einhergehendem Interaktionspotential. Insbesondere für die bis zu 10% Kaukasierinnen mit einer defizitären CYP 2D6-Enzymausstattung sowie die bis zu 5% extrem schnellen Metaboliserinnen ist dies von klinischer Relevanz. Der Einfluß von Nikotinkonsum via 1A2 konnte nicht abschließend geklärt werden, Hinweise auf eine reduzierte Abbruchwahrscheinlichkeit bestehen (insbesondere bei Duloxetinmonotherapie). Potenzielle Zusammenhänge mögen nicht aufgedeckt worden sein, da die Enzymausstattung der Patientinnen unbekannt und mögliche Interaktionen unerkannt stattgefunden haben können. Die deutlich höhere Bereitschaft von Frauen, eine (durchaus effiziente) Behandlung der Belastungsharninkontinenz zu beenden, wenn zeitgleich andere Medikamente eingenommen werden, beruht sehr wahrscheinlich auf CYP 450 - bedingten Arzneimittelinteraktionen. Vor diesem Hintergrund sollten Komedikationen kritisch bedacht werden.

Methods: Secondary analysis of the SUIT study, a 12 month longitudinal observational study to evaluate results and direct costs of stress urinary incontinence treatment Out of 4002 women included into SUIT 1714 received duloxetine. Data of 1222 women were verified for meeting inclusion and exclusion criteria for the secondary analysis, hence data of 1087 women could be analyzed. Univariate and multivariate analyses with the aid of the statistical programs SAS version 9.2 and SPSS (PASW statistics 18.0) were performed. Binary parameters have been tested with Fisher`s exact test, parameters with more than two characteristics were analysed with chi-square- test and accordingly p-value indicated. A stepwise forward logistic regression analysis was performed. Results: A reduced probability for a premature termination of treatment was found for smoking (p = 0.019) as well as for a BMI <20 (p= 0.024) in the univariate analysis. Adipositas with a BMI > 30 was associated with an increased probability of treatment discontinuation (p= 0.024). These results were not confirmed in the multivariate analysis. Without any effect was the fact whether a woman has undergone stress urinary incontinence surgery in the past (p = 0.382). Parameters associated with a reduced likelihood of a preterm duloxetine treatment termination in the multivariate analysis were the country in which treatment took place (p< 0.001) with the least terminations in Germany, age >65 years (p=0.016) as well as 7-13 incontinence episodes/week (p<0.001) and the grade of incontinence (OR= 3.16 with moderate incontinence, OR= 5.39 with severe incontinence). A co-administration of duloxetine with other medication was associated with an increment of therapy quit (OR= 4.32, p<0.001), particularly anticholinergics (OR=18.72, p<0.001). Discussion: Predictive parameters for a successful therapy with duloxetine in women suffering stress urinary incontinence are desirable- but rare. High discontinuation rates in the clinical practice are most probably the results of a similar metabolism of frequently used pharmaceutics and duloxetine via cytochtome p450 isoenzymes (1A2 and 2D6) and the along going interaction potential. This is of special relevance for the up to 10% Caucasian with deficient 2D6 enzymes and the up to 5% ultrarapid metabolizer. The influence of nicotine usus via 1A2 is not concluding clarified, as there are hints of reduced likelihood of therapy discontinuation among smoking women, notably under duloxetine monotherapy. It is possible that potential relationships were not revealed, as the enzyme status of the participants was unknown and feasible interactions may have occured unrecognized. Against the backdrop of an increased chance to terminate an efficient stress urinary incontinence treatment if women ingest other medication - most probably due to CYP 450 interactions- co-medications should be considered critically.