Hämatologische Auswirkungen extremer Frühgeburtlichkeit – Relevanz von Transfusionen und rekombinantem Erythropoietin

Abstract

Bis zu 90% aller Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht < 1000 g (extremely low birth weight infants, ELBW) benötigen die Transfusion von mindestens einem Erythro-zytenkonzentrat (EK) innerhalb der ersten Lebenswoche. Retrospektive Studien zeig-ten, dass EK-Transfusionen mit dem Risiko für Komplikationen assoziiert sind, dazu gehören das vermehrte Auftreten von bronchopulmonaler Dysplasie (BPD), nekrotisie-render Enterokolitis (NEC) und Frühgeborenenretinopathie (ROP). Behandlungsstrategien, die zu einer restriktiveren Transfusionsstrategie beitragen, könnten daher für ein besseres entwicklungsneurologisches Outcome dieser Risikogruppe wichtig sein. Dazu gehört zum Beispiel die frühzeitige Therapie mit rekombinantem humanem Erythropoietin (rhEPO). In dieser Arbeit werden drei Forschungsprojekte im Bereich der klinischen neonatalen Hämatologie in der Hochrisikogruppe von Frühgeborenen mit einem Gestationsalter (GA) von < 28 Schwangerschaftswochen (extremely low gestational age neonate, ELGAN) bzw. < 1000 g (ELBW) vorgestellt: 1) In einer Fall-Kontroll-Studie, in der ELGANs mit schwerer intrauteriner Wachstumsrestriktion (IUGR) mit einem Geburtsgewicht (GG) < 3. Perzentile mit Kontrollpatient:innen mit einem GG > 10. Perzentile verglichen wurden, konnte festgestellt werden, dass IUGR mit erhöhten Erythroblasten bei Geburt bei gleichzeitiger Thrombo- und Neutropenie assoziiert ist. Die Inzidenz für pulmonale Morbidität als auch die Mortalität, jedoch nicht das Risiko für abdominelle Kom-plikationen und Blutungen war in der IUGR-Gruppe signifikant höher. Zudem erhielten IUGR-ELGANs häufiger Transfusionen von EK, Thrombozytenkon-zentrat (TK) und Fresh Frozen Plasma (FFP) als altersentsprechende normge-wichtige Kontrollpatient:innen. 2) Die Gabe von rhEPO ging in experimentellen Studien bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie mit einem neuroprotektiven Effekt einher. Eine Metaanalyse mit vier randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs), die bei Frühgeborenen eine frühe, prophylaktische rhEPO Gabe mit einer Placebo-Gabe verglichen, zeigte, dass rhEPO das Auftreten eines Mental Developmen-tal Index (MDI) < 70 bzw. eines kognitiven Scores < 85 signifikant reduzierte (OR 0.51, 95% CI 0.31-0.81). 3) Das Update (2021) dieser Metaanalyse mit sechs RCTs bestätigt den positiven Effekt der prophylaktischen rhEPO-Gabe, allerdings ist dieser Effekt– nach Aus-schluss einer Studie mit hoher Bias – nicht signifikant. In der Subgruppenanaly-se der ELGANs konnte kein langfristiger Benefit für die psychomotorische Ent-wicklung im Alter von 18-26 Monaten durch die Behandlung mit rhEPO nach-gewiesen werden. Hinsichtlich der Entwicklung zu einer restriktiveren Transfusionsstrategie bei IUGR-Frühgeborenen könnte die Therapie mit rhEPO vorteilhaft sein und sollte – neben anderen Maßnahmen zur Prävention der Anämie – wieder mehr in den klinischen Fokus gerückt werden.

Nearly 90% of all extremely low birth weight infants (ELBW) infants require at least one red blood cell (RBC) transfusion during the first week of life. Retrospective studies showed that RBC transfusions are associated with a higher risk of complications, including increased incidence of bronchopulmonary dysplasia (BPD), necrotizing enter-ocolitis (NEC) and retinopathy of prematurity (ROP). Treatment options, such as early administration of recombinant human erythropoietin (rhEPO), which may lead to a more restrictive transfusion strategy, may therefore be important for improving the neu-rodevelopmental outcome in this high-risk group of patients. This thesis presents three research projects in the field of clinical neonatal hematology in the high-risk group of neonates with < 28 weeks of gestation (extremely low gestational age neonate, ELGAN) or with a birthweight < 1000 grams (ELBW): 1) In a case-control study, comparing ELGANs with severe intrauterine growth re-striction (IUGR) with birth a weight < 3rd percentile to control newborns with a birth weight within normal range (> 10th and < 90th percentile), IUGR was found to be associated with increased numbers of nucleated red blood cells (NRBC) at birth and concomitant thrombo- and neutropenia. The incidence of pulmonary morbidity and mortality, but not the risk for abdominal complications and major bleeding disorders, was significantly higher in the IUGR group. In addition, IUGR ELGANs received transfusions of RBC, platelets, and fresh frozen plasma (FFP) more frequently than controls. 2) In experimental studies, the administration of rhEPO has been linked to neuro-protective effects after hypoxic-ischemic encephalopathy. A meta-analysis of four randomized controlled trials (RCTs) comparing early, prophylactic rhEPO administration in preterm infants with a placebo group showed that rhEPO sig-nificantly reduced the incidence of a Mental Developmental Index (MDI) < 70 or a cognitive score < 85 (OR 0.51, 95% CI 0.31-0.81). 3) An update (2021) of this meta-analysis with six RCTs confirms a benefit of prophylactic rhEPO administration, however, the effect - after exclusion of one study with high bias - is no longer significant. Analyzing the subgroup of ELGANs, no significant beneficial effect of treatment with rhEPO on neurodevel-opment could be identified. In addition to other transfusion-preventive measures, the use of rhEPO might be helpful to achieve more restrictive transfusion strategies in IUGR preterm infants and therefore it’s clinical value should be reevaluated.