Ansprechen und progressionsfreies Überleben von Patienten mit neu diagnostiziertem aggressivem B-Non-Hodgkin-Lymphom unter Etoposid-haltiger Immunchemotherapie

Abstract

Chemotherapy with the components Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin ,and Prednisolon (CHOP) is the basic therapy for the treatment of aggressive B-cell non Hodgkin´s lymphoma (B-NHL). The status of Etoposid has been discussed for years and was never empirically proven. In this retrospective study the response of two different etoposid-based chemotherapies and the influence of several prognostic markers on progression-free survival (PFS) of B-NHL has been analyzed. 59 patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and prognostic unfavorable clinical and histopathological characteristics were treated with R-DA-EPOCH (Rituximab and dose-adjusted Etoposid, Prednisolon, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin) as a follow-up of several promising pilot study results from the USA. The comparative group contained 17 patients. These were treated with R-CHOEP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Etoposid and Prednisolon) at the same time. 65 patients were evaluated: 48 were treated with R-DA-EPOCH and all 17 patients were treated with R-CHOEP. At first diagnosis, 75% suffered from DLBCL, 14% had a gray zone lymphoma (GZL), 8% a primary mediastinal lymphoma (PMBCL) and 3% a Burkitt-Lymphoma (BL). Almost half of the patients presented an international prognostic index (IPI) of ≥ 2. High risk constellations for secondary central nervous system (CNS) recurrence were found in 37%. Defined criteria for such a constellation were: ≥ 2 extra nodal lesions and bone marrow disease or an elevation of lactate dehydrogenase (LDH) > 225 U/l. After completion of the therapy 55% achieved a complete response (CR): 22 patients in the R-DA-EPOCH-group and 14 patients (82%) were treated with R-CHOEP. Three patients (5%) suffered from CNS recurrence during follow-ups, all of them have been a part of the R-DA-EPOCH-cohort (6%). None of the prognostic factors that were analyzed (IPI, ECOG, LDH, lymphoma entity, localization of lymphoma manifestations etc.) showed significant influence on PFS. Patients who were suffering from infections with Ebstein-Barr-Virus (EBV) and, or human immunodeficiency virus (HIV) were included. Because this is a retrospective analysis, the comparison is limited due to inhomogeneous patient groups; hence low patient numbers an incomplete presence of molecular markers. Following the results, it was recognized that they show no positive trend for R-DA-EPOCH in comparison to R-CHOEP. This outcome was unexpected and unfortunate, because due to dose adjustment of R-DA-EPOCH less toxicity and higher efficacy were expected due to the higher application of the dosage. It is a desideratum of future research to prove if this treatment could be beneficial in special subgroups.

Die Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin und Prednisolon (CHOP) stellt in Kombination mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab die Basis der Theapie aggressiver B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (B-NHL) dar. Der Stellenwert von Etoposid wird seit Jahren kontrovers diskutiert und ist nicht empirisch belegt. In dieser Arbeit wurde retrospektiv das Ansprechen auf zwei unterschiedliche etoposidhaltige Chemotherapien sowie der Einfluss verschiedener prognostischer Faktoren auf das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit aggressiven B-NHL analysiert. 59 Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell Lymphom (DLBCL) mit prognostisch ungünstigen klinischen oder histopathologischen Merkmalen wurden mit dosisadaptiertem R-DA-EPOCH (Rituximab und dosisadaptiertes Etoposid, Prednisolon, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin) behandelt – nachdem Pilotstudien aus den USA beeindruckende Ergebnisse mit dieser Therapie gezeigt hatten. Eine Vergleichsgruppe stellte 17 Patienten, die im gleichen Zeitraum eine Therapie nach dem R-CHOEP Protokoll (Rituximab und Cyclophospahmid, Doxorubicin, Vincristin, Etoposid, Prednisolon) erhielten. Insgesamt wurden 65 Patienten ausgewertet: 48 behandelt mit R-DA-EPOCH sowie alle 17 mit R-CHOEP behandelten Patienten. Bei Erstdiagnose hatten 75% der Patienten ein DLBCL, 14% ein Grauzonenlymphom (GZL), 8% ein primär mediastinales Lymphom (PMBCL) und 3% ein Burkitt-Lymphom (BL). Fast die Hälfte der Patienten (48%) wies einen international prognostischen Index (IPI) von ≥ 2 auf. Eine Hochrisikokonstellation für eine sekundäre ZNS Beteiligung zeigte sich bei 37%. Kriterien für eine solche Hochrisikokonstellation waren wie folgt definiert: ≥ 2 extranodale Läsionen und ein Knochenmarksbefall oder eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) > 225 U/l. Nach Abschluss der Therapie erreichten 55% eine komplette Remission: In der R-DA-EPOCH-Gruppe 22 Patienten (46%) und in der R-CHOEP Gruppe 14 Patienten (82%). Drei Patienten (5%) entwickelten im Beobachtungszeitraum ein ZNS Rezidiv, alle aus der R-DA-EPOCH-Gruppe (6%). Keiner der untersuchten prognostischen Faktoren (IPI, ECOG, LDH, Lymphomentität, Lokalisation der Manifestationen etc.) hatte einen signifikanten Einfluss auf das PFS. Infektionen mit Ebstein-Barr-Virus (EBV) und/ oder Humanem Immundefizienz-Virus (HIV) wurden mit einbezogen. Es handelt sich um eine retrospektive Analyse. Somit ist der Vergleich durch inhomogene Patientengruppen, niedrige Patientenzahlen sowie das inkomplette Vorliegen molekularer Marker limitiert. Resultierend zeigt sich weder ein Vorteil noch ein positiver Trend für R-DA-EPOCH im Vergleich zu R-CHOEP. Ein ernüchterndes Ergebnis, da erwartet wurde, dass die Dosisanpassung bei R-DA-EPOCH zu einer verminderten Toxizität der Chemotherapie und zu einer Steigerung der Effektivität aufgrund der höherer Dosisapplikation führt. Ob das bei besonderen Untergruppen vorteilhaft ist, muss prospektiv untersucht werden.