Renal effects of the dipeptidyl peptidase inhibitor linagliptin in non- diabetic rats with 5/6 nephrectomy

Abstract

Dipeptidyl peptidase (DPP)-4 inhibitors delay chronic kidney disease (CKD) progression in experimental diabetic nephropathy in a glucose-independent manner. Here we compared the effects of the DPP-4 inhibitor linagliptin versus telmisartan in preventing CKD progression in non-diabetic rats with 5/6 nephrectomy. Animals were allocated to 1 of 4 groups: sham operated plus placebo; 5/6 nephrectomy plus placebo; 5/6 nephrectomy plus linagliptin; and 5/6 nephrectomy plus telmisartan. Interstitial fibrosis was significantly decreased by 48% with linagliptin but a non-significant 24% with telmisartan versus placebo. The urine albumin-to-creatinine ratio was significantly decreased by 66% with linagliptin and 92% with telmisartan versus placebo. Blood pressure was significantly lowered by telmisartan, but it was not affected by linagliptin. As shown by mass spectrometry, the number of altered peptide signals for linagliptin in plasma was 552 and 320 in the kidney. For telmisartan, there were 108 peptide changes in plasma and 363 in the kidney versus placebo. Linagliptin up-regulated peptides derived from collagen type I, apolipoprotein C1, and heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2/B1, a potential downstream target of atrial natriuretic peptide, whereas telmisartan up-regulated angiotensin II. A second study was conducted to confirm these findings in 5/6 nephrectomy wild-type and genetically deficient DPP-4 rats treated with linagliptin or placebo. Linagliptin therapy in wild-type rats was as effective as DPP-4 genetic deficiency in terms of albuminuria reduction. Thus, linagliptin showed comparable efficacy to telmisartan in preventing CKD progression in non-diabetic rats with 5/6 nephrectomy. However, the underlying pathways seem to be different.

Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4)-Inhibitoren verzögern glukoseunabhängig die Progression des chronischen Nierenversagens (CNV) in experimentellen Modellen der diabetischen Nephropathie. In dieser Arbeit wurden renoprotektive Effekte des DPP4-Inhibitors Linagliptin in einem nicht-diabetischen 5/6-Nephrektomie Rattenmodell untersucht und mit dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) Telmisartan verglichen. Die Tiere wurden in 4 Gruppen aufgeteilt: Sham- Operation plus Placebo; 5/6-Nephrektomie plus Placebo; 5/6-Nephrektomie plus Linagliptin; und 5/6-Nephrektomie plus Telmisartan. Die Behandlung mit Linagliptin führte zu einer signifikanten Reduktion (48%) der interstitiellen Fibrose in der Niere im Vergleich zu Placebo behandelten Tieren. Telmisartan bewirkte eine numerische Reduktion (24%) der renalen interstitiellen Fibrose, die jedoch nicht statistisch signifikant war. Die Albumin-Kreatinin-Ratio im Urin wurde sowohl durch Linagliptin (66%) als auch durch Telmisartan (92%) signifikant gesenkt. Die Behandlung mit Telmisartan war mit einer signifikanten Reduktion des Blutdrucks verbunden, bei mit Linagliptin behandelten Tieren war diesbezüglich kein Effekt zu beobachten. Eine massenspektrometrische Analyse von Peptiden zeigte dass Linagliptin im Vergleich zu Placebo eine unterschiedliche Regulation von 552 plasmatischen und 320 renalen Peptiden bewirkte. Im Vergleich zu Placebo, fanden sich bei Telmisartan 108 plasmatische und 363 renale unterschiedlich regulierte Peptide. Linagliptin führte zu einer Hochregulation von Peptiden des Typ 1 Kollagens, des Apolipoproteins C1 und des Heterogeneous Nuclear Ribonucleoproteins A2/B1, einem in der Signalkaskade des atrialen natriuretischen Peptids involviertem Faktor. Telmisartan war mit einer Hochregulation von Angiotensin-II verbunden. Zur Bestätigung der Ergebnisse wurde in einer weiteren Studie die Wirkung von Linagliptinin in 5/6-nephrektomierten Wildtyp- und DPP4-defizienten Ratten untersucht. Linagliptin zeigte sich in Wildtyp-Ratten genauso wirksam wie in den DPP4 defizienten Tieren. Zusammenfassend entfaltete Linagliptin im Vergleich zu Telmisartan vergleichbare positive Effekte auf die Progression des CNVs in nicht-diabetischen Ratten mit 5/6-Nephrektomie. Daten dieser Studie deuten ferner darauf hin, dass die der Renoprotektion zugrunde liegenden Mechanismen der beiden untersuchten Pharmaka über unterschiedliche Signalwege mediiert werden.