Untersuchung zu Zusammenhängen der humanen plazentaren Angiotensin-II-Typ-2 Rezeptor Konzentration mit Markern der fetalen Programmierung und der Präeklampsie

Abstract

Fetale Programmierung ist ein Konzept, welches beschreibt, wie z.B. durch Umwelteinflüsse hervorgerufene Reize während der frühen embryonalen Entwicklung epigenetische Veränderungen hervorrufen können, welche sich später am erwachsenen Organismus manifestieren können. Das Renin-Angiotensin-System ist eines der phylogenetisch ältesten unter den bekannten hormonellen Systemen. Es spielt eine bedeutende Rolle in Zusammenhang mit der Steuerung von Salzausscheidung und Wasserhaushalt sowie der Blutdruckregulation. In erschiedenen Organen und Geweben existieren lokale RAS, so auch in der Plazenta. Der Haupteffektor des RAS ist das Hormon AngiotensinII. Es bindet an spezielle Rezeptoren, von denen mehrere Typen existieren. Der AT2R wird im erwachsenen Organismus nur in geringeren Mengen exprimiert. Er wird vor allem in fetalem Gewebe beobachtet. In dieser Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen dem AT2R in der Plazenta und mütterlichen und kindlichen Parametern untersucht, die bei der fetalen Programmierung und in Zusammenhang mit schwangerschaftsspezifischen Erkrankungen, wie der Präeklampsie eine Rolle spielen. Es wurden 282 menschliche Plazentaproben gesammelt und mittels Gelelektrophorese und Westernblott das AT2R-Vorkommen im Plazentagewebe ermittelt. Mit statistischen Analysen wurden Zusammenhänge zwischen der AT2R-Expression der Plazenta und verschiedenen mütterlichen und kindlichen Parametern, welche peripartal erhoben wurden untersucht. Es ließen sich AT2R in jeder Plazenta nachweisen. Die plazentare AT2R Expression war signifikant höher als die des AT1R. In der vorliegenden Kohorte fand sich kein Zusammenhang zwischen der plazentaren AT2R-Expression und dem Geburtsgewicht der Neugeborenen als dem wichtigsten Surrogatparameter der fetalen Programmierung. Es zeigten sich signifikante Zusammenhänge zwischen der plazentaren AT2R-Expression, dem pH-Wert im umbilicalarteriellen Blut und dem Vorliegen einer intrauterinen Hypoxie. Es wurden signifikante Zusammenhänge zwischen der AT2R- Expression und dem Vorliegen einer Proteinurie der Mütter zu verschiedenen Zeitpunkten der Schwangerschaft gefunden. Auch bei dem gleichzeitigen Vorliegen eines arteriellen Hypertonus und dem Vorliegen einer Proteinurie fand sich ein signifikanter Zusammenhang mit dem plazentaren AT2R. Bei Müttern, bei denen eine Erstgravidität vorlag, zeigte sich eine signifikant höhere AT2R- Expression als bei Müttern, welche zuvor bereits schwanger waren. Zusammenfassend konnten Anhaltspunkte auf durch AT2R vermittelte Veränderungen des intrauterinen Milieus gezeigt werden, welche auf epigenetische Effekte hinweisen können. Da es sich bei dieser Studie um eine Assoziationsstudie handelt, die dem Testen und dem Weiterentwickeln von Hypothesen dient, lassen sich hier keine kausalen Zusammenhänge zwischen den plazentaren AT2R und dem Phänotyp darstellen.

Fetal programming describes how environmental influences can cause epigenetic changes during the early embryonic development, which can later manifest in the adult phenotype. The renin angiotensin system (RAS) is one of the phylogenetically oldest known hormone systems. It plays an important role in the control of salt excretion and water balance as well as blood pressure regulation. Local RAS exists in various organs and tissu es, including the placenta. The main effector hormone of the RAS is angiotensin II. It binds to specific receptors. One of them, the angiotensin II type 2 receptor (AT2R), is expressed only in small amounts in the adult organism. It is mainly found in feta l tissue. In this work, relationships between AT2R in the human placenta and maternal and child parameters that play a role in fetal programming and in connection with pregnancy specific diseases such as preeclampsia were investigated. 282 human placenta samples were collected and AT2R in placental tissue was determined by gel electrophoresis and Western blotting. Statistical analyses were used to investigate the relationship between the AT2R expression in the placenta and various maternal and child parameters, which had been collected peripartum. AT2R could be detected in every placenta. The placental AT2R expression was significantly higher than of AT1R. No relationship could be found between placental AT2R and neonatal weight as the most important surrogate parameter of fetal programming. Significant relationship was found between the placental AT2R and the umbilical arterial blood pH as well as the diagnosis of intrauterine hypoxia. As for maternal parameters, significant relationships were found between the AT2R and proteinuria at different time points during pregnancy. Women with simultaneous presence of arterial hypertension and proteinuria had higher placental AT2R expression compared to those without. The AT2R expression was significantly higher in primigravidae mothers. In summary, this work shows associations between placental AT2R and some maternal and fetal characteristics, which may indicate a role of AT2R in fetal programming. Since this study is an association study it serves to test and further develop hypotheses. Detection of causal relationships between the placental AT2R and the fetal phenotype remain warrants further studies.