Synthesis and Functionalization of Fluorinated Tetrapyrroles, Dipyrromethanes and Borondipyrrins

Abstract

This thesis comprises four separate investigations on the synthesis and functionalization of novel porphyrins, corroles, borodipyrrins (BODIPYs) and their dipyrromethane (DPM) precursors which are described in the following: The SNAr-reaction of pentafluorophenyl(PFP)-substituted porphyrinoids with alcohols under variation of bases and reaction conditions was extensively investigated, resulting in the development of an optimized and generally applicable method for tetrapyrrole functionalization. Utilizing a variety of alcohols or sodium azide, it was demonstrated that a broad spectrum of key functional groups can be introduced into the tetrapyrrole periphery. Furthermore, several examples of amphiphilic porphyrins with a mixed lipophilic-hydrophilic substitution pattern were realized and their suitability as photosensitizers for photodynamic therapy (PDT) was studied with promising results. This project provides a convenient access to a broad variety of functionalized tetrapyrroles and their Zn(II)-metal complexes with a high potential for further transformations as exemplified by a copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. The second project was focused on the functionalization of PFP-DPM with a broad variety of in-situ generated alkoxides by the SNAr protocol. The alkoxy-substituted DPMs were further utilized for tetrapyrrole and BODIPY synthesis. Access to trans- A2B2-porphyrins was given by condensation with aryl-aldehydes. Oxidation and complexation with BF3∙OEt2 led to meso-functionalized BODIPYs. Moreover, the SNAr protocol applied on PFP-BODIPY with sodium azide allowed a nearly quantitative direct azidation. This approach offers a flexible and efficient entry to pre-functionalized DPMs. The adoption of the SF5-group on tetrapyrrole and BODIPY dyes by classic condensation was demonstrated in the third project. Optimization of the A4-type porphyrin synthesis was carried out under variation of the acid catalyst. SF5-substituted DPMs allowed access to porphyrins and corroles with a mixed meso-substitution pattern. Additionally, the SNAr protocol with alcohols was applied on several A2B2-type porphyrins, AB2- and A2B-type corroles. The unique properties of the SF5 group offer new possibilities in regard to tetrapyrrole fine-tuning and design of amphiphilic systems. Moreover, one example for a BODIPY-Cu(III)-corrole conjugate was presented, opening the way towards more complex multichromophoric dyes. A stepwise synthesis of meso-functionalized BODIPYs, BODIPY-Cu(III)-corrole and BODIPY-Zn(II)-porphyrin arrays was investigated in the fourth project, utilizing terminal alkynes as well as alkyne-substituted tetrapyrroles and an azido-BODIPY within the copper(I)-catalyzed azide-alkyne 1,3-dipolar cycloaddition. The use of the 4-azido(tetrafluorophenyl)-BODIPY building block resulted in several meso-, di- and trivalent BODIPYs. This approach demonstrates a new pathway with a convenient access to highly functionalized meso-BODIPY systems and multi-chromophoric arrays, offering the possibility to connect the azido-BODIPY macrocycle to other systems, e.g. bioactive materials, serving as a fluorescent marker.

Die vorliegende Dissertation umfasst vier Forschungsvorhaben zur Synthese und Funktionalisierung verschiedenartiger Porphyrine, Chlorine, Boro-dipyrrine bzw. Boro-dipyrromethene (BODIPYs) und deren Dipyrromethan (DPM)-Vorstufen, die im Folgenden zusammengefasst werden: Im Rahmen des ersten Projektes wurde die nukleophile aromatische Substitution (SNAr) von pentafluorphenyl(PFP)-substituierten Porphyrinen, deren Zn(II)-Komplexen sowie Corrolen mit verschiedenen Alkoholen unter der Variation der Reaktionsbedingungen (z.B. Basen, Lösungsmittel) eingehend untersucht. Daraus resultierend wurde eine für verschiedene Systeme anwendbare Methode entwickelt. Es konnte gezeigt werden, dass unter Verwendung von alkyl- substituierten, fluorierten und perfluorierten bis hin zu funktionelle Gruppen tragenden Alkoholen sowie Natriumazid, ein breites Spektrum an Substituenten mit hoher Effizienz in die Peripherie der Makrocyclen eingeführt werden kann. Weiterhin gelang die Darstellung diverser amphiphiler Systeme mit einem gemischten Substitutionsmuster durch gezielte Einführung lipophiler Gruppen an Porphyrinen mit hydrophilen 3-Hydroxyphenyl-Substituenten in den anderen meso- Positionen. Die große Bandbreite an modifizierten Tetrapyrrolen und deren Zink(II)-Komplexen ermöglicht aufgrund der terminalen, funktionellen Gruppen in der Peripherie des Tetrapyrrols weitere Umsetzungen. Beispielhaft wurde dies anhand der 1,3-dipolaren Azid-Alkin Cycloaddition zwischen zwei AB3-Porphyrinen gezeigt. Für die potentielle Verwendung in der Photodynamischen Therapie(PDT) wurde das SNAr Reaktionsprinzip zudem auf die Synthese amphiphiler Porphyrine und Chlorine übertragen. Diese Porphyrine zeigten in in vitro Zelltests verschiedener Zelllinien eine hohe Phototoxizität bei Bestrahlung und geringe Dunkeltoxizität. Insbesondere traf dies für Verbindungen mit endständigen Hydroxyl-Gruppen zu. Darauf aufbauend wurden drei Glycerol-substituierte Porphyrine mit A4-, trans-A2B2- sowie AB3-Substitutionsmuster mit para-Tosylhydrazin (PTSH) zu den entsprechenden Dihydrochlorinen umgesetzt. Analog erfolgte die Synthese Glycerol- substituierter Dihydroxychlorine durch Umsetzung mit Osmium(IV)tetroxid. Die erhaltenen Chlorinsysteme erwiesen sich in in vitro Tests als geeignete Photosensibilisatoren aufgrund ihrer hohen Phototoxizität. Im zweiten Projekt wurde die Funktionalisierung von PFP-DPM mit in-situ dargestellten Alkoxiden über den selektiven Austausch des para-Fluoratoms am PFP-Substituenten untersucht. Als Beispiel möglicher, weiterführender Reaktionen wurden die modifizierten DPM-Bausteine zur Synthese von Tetrapyrrolen und BODIPYs eingesetzt. Die klassische Kondensationsreaktion mit einem weiteren Arylaldehyd ermöglichte so den Zugang zu trans-substituierten A2B2-Porphyrinen, wobei u.a. Pentafluorbenzaldehyd verwendet wurde. Die daraus resultierenden trans-Porphyrine bieten die Möglichkeit weiterer PFP- Substitutionen zur Darstellung von tetrasubstituierten trans-Porphyrinen mit definiertem meso-Substitutionsmuster. Die Oxidation meso-funktionalisierter DPM-Bausteine und die anschließende Komplexierung mit BF3∙OEt2 ermöglichte die Synthese von meso-substituierten BODIPYs. Des Weiteren gelang durch SNAr Reaktion mit Natriumazid am PFP-BODIPY die nahezu quantitative Umsetzung zum entsprechenden Azido-BODIPY. Als 1,3-Dipol eignet sich diese Verbindung besonders zur Verknüpfung mit terminalen Alkinen über die 1,3-dipolare Cycloaddition, um in Kombination mit dem BODIPY Grundgerüst Konjugate zu realisieren. Die gezeigten Reaktionen erlauben einen flexiblen und effizienten Zugang zu vor-funktionalisierten Dipyrromethanen, welche als vielseitige Bausteine für weitere Synthesen, u.a. von trans-substituierten Tetrapyrrolen oder von BODIPYs, eingesetzt werden können. Dieses Projekt beschreibt die erste Adaption der SF5-Funktionalität an Tetrapyrrole und BODIPYs durch Kondensationsreaktionen von Pyrrol mit SF5-substituierten Aryl-aldehyden. Dazu erfolgte zu Beginn eine Optimierung der Reaktionsbedingungen zur Synthese von A4-Porphyrinen unter Variation des eingesetzten Säurekatalysators – Trifluoressigsäure und BF3∙OEt2 – sowie dessen eingesetzter Menge. Durch Komplexierung mit Zn(II)acetat bzw. Pd(II)acetat wurden die entsprechenden Metalloporphyrine erhalten. Die Darstellung von Porphyrinen und Corrolen mit gemischtem meso-Substitutionsmuster wurde ebenfalls untersucht, wobei diese aus den entsprechenden SF5-substituierten DPM-Bausteinen durch Kondensation mit Pentafluorbenzaldehyd erhalten wurden. Das zuvor beschriebene Prinzip der SNAr Reaktion mit Alkoholen ermöglichte auch hier die selektive Darstellung Alkoxy-substituierter A2B2-Porphyrine, AB2- und A2B-Corrole. Die Alkoxy- Substitution gemischt-substituierter Systeme mit PFP- und SF5-Substituenten erfolgte hierbei unter den gewählten Reaktionsbedingungen mit sehr hoher Präferenz für den PFP-Substituenten. Besondere Eigenschaften wie die hohe Lipophilie und die chemische Resistenz der SF5-Gruppe eröffnen neue Möglichkeiten, Tetrapyrrole gezielt für die entsprechenden Anwendungen – z.B. die Synthese von amphiphilen Verbindungen oder Katalysatoren mit stark elektronenziehenden Substituenten - darzustellen. Zudem wurde erstmals ein BODIPY-Cu(III)-Corrol-Konjugat synthetisiert, als ein Beispiel einer Kupfer(I)-katalysierten 1,3-dipolaren Cycloaddition zum Aufbau komplexer multichromophorer Systeme.Dieses Projekt befasste sich mit der umfassenden Untersuchung von 4-Azido(tetrafluorphenyl)-BODIPY und dessen Reaktionen. Hierbei konnten verschiedenartige funktionalisierte meso-substituierte BODIPYs, sowie di- und trivalente BODIPY-Systeme dargestellt werden. Weiterhin gelang die Synthese von 1,2,3-Triazol-verknüpften BODIPY-Tetrapyrrol-Arrays mit ein bis vier BODIPY-Einheiten. Dazu wurden SF5- und Hydroxy- funktionalisierte, monovalente AB2- und divalente A2B-Corrole mit entgegengesetzter Polarität sowie ein divalentes A2B2- und ein A4-Porphyrin mit tetravalenter Verknüpfung gewählt. Interessanterweise wurde bei Ausschluss eines terminalen Alkins als Reaktionspartner eine nahezu quantitative Reduktion der Azidgruppe zur Aminogruppe beobachtet. Die dargestellte Methode erlaubt einen effizienten und einfachen Zugang zu meso-funktionalisierten BODIPY-Systemen sowie zu multi-chromophoren Arrays mit unterschiedlichen Porphyrinoiden als Bausteinen. Weiterhin besteht die Möglichkeit, das 4-Azido- BODIPY über 1,3-dipolare Cycloadditionen an bioaktive Substanzen zu binden, um die Fluoreszenzeigenschaften des Bora-indacens nutzen zu können.