Impact of Renal Senescence on Kidney Allograft Outcome

Abstract

The increasing gap between available donor organs and the number of patients on the waiting list leads to the transplantation of so-called expanded criteria donor (ECD) organs. Advanced donor age is one of the main characteristics of ECD kidneys being associated with a higher risk of unfavorable outcome. So far, the underlying cellular mechanisms leading to restricted graft survival of older transplants as well as the recipients’ immune response towards aged transplants remain largely unknown. In order to unravel the cellular composition of young versus aged grafts, a comprehensive analysis of the immunome of naïve murine kidneys was performed. Compared with young kidneys, older kidneys were characterized by increased frequencies of effector/memory T cells and group 2 innate lymphoid cells (ILC2s), whereas regulatory T cells (Treg) were decreased. Aged kidney-derived CD4+ and CD8+ T cells produced more IFNγ and showed a higher degranulation capacity than their young counterparts indicating a subclinical inflammation in senescent kidneys. This was further reflected by a significantly higher expression of MHC class II and the co-stimulatory molecules CD40 and CD80 on proximal tubular epithelial cells (PTECs). Applying a fully MHC-mismatch murine kidney transplantation model (C57BL/6 to BALB/c), an enhanced inflammatory, cytotoxic response towards the aged graft was observed compared with young donor grafts. This was indicated by significantly higher IFNγ, granzyme B, and perforin production by recipient-derived T cells. The induced inflammatory immune response to-wards the older kidney graft was successfully ameliorated by applying the senolytic drug ABT-263 to the donor prior to transplantation, resulting in significantly lower levels of IFNγ and IL-10 of graft-infiltrating T cell subsets. Moreover, ABT-263 graft pre-treatment of the aged donor resulted in a significant improvement of graft function on day 28 post kidney transplantation. In conclusion, chronological donor age is also reflected by changes within renal tissue, showing increased immunogenicity and provoking a stronger inflammatory response of the recipient. Pre-treatment strategies of aged grafts with senolytic drugs offer the potential to improve the outcome of ECD kidneys.

Die steigende Diskrepanz zwischen verfügbaren Spenderorganen und Patienten auf der Warteliste resultiert in der zunehmenden Transplantation von Organen mit erweiterten Spenderkriterien, sogenannten expanded criteria donor (ECD) Organen. Ein höheres Spenderalter ist charakteristisch für ECD Organe, welche mit einem schlechteren Transplantatüberleben assoziiert sind. Bislang sind die zellulären Mechanismen für das schlechte Outcome älterer Spenderorgane als auch die zelluläre Antwort des Organempfängers gegen das alte Organ weitestgehend unbekannt. Um die zelluläre Komposition junger gegenüber alten Organen besser zu verstehen, wurde eine umfassende Analyse der lymphozytären Zusammensetzung muriner Nieren durchgeführt. Im Vergleich zu jungen Nieren wiesen ältere Organe höhere Frequenzen von effector/memory-Typ T-Zellen und sogenannten Gruppe 2 innate lymphoid cells (ILC2s) auf, wohingegen regulatorische T-Zellen deutlich reduziert waren. CD4+ als auch CD8+ T-Zellen älterer Nieren produzierten mehr IFNγ und zeigten eine höhere Degranulationskapazität - Charakteristika, die auf eine subklinische Inflammation in seneszenten Nieren hinweisen. Dies wurde auch durch die signifikant höhere Expression von MHC Klasse II-, als auch von kostimulatorischen Molekülen wie CD40 sowie CD80 auf proximalen tubulären Epithelzellen (PTECs) verdeutlicht. Unter Verwendung eines kompletten MHC-inkompatiblen murinen Nierentransplantationsmodells der Maus (C57BL/6 auf BALB/c) konnte eine erhöhte Inflammation und Zytotoxizität in älteren im Vergleich zu jungen Transplantaten dokumentiert werden, basierend auf höheren Frequenzen einwandernder IFNγ-, Granzym B- und Perforin-exprimierender Empfänger- T-Zellen. Die inflammatorische Immunantwort gegen ein älteres Organ konnte durch die Vorbehandlung des Spenders mit dem Senolytikum ABT-263 erfolgreich begrenzt werden. Diese führte zu einer signifikanten Reduktion der IFNγ- sowie IL-10-Produktion der infiltrierenden T-Zellen sowie zu einer verbesserten Nierenfunktion an Tag 28 post transplantationem. Zusammenfassend betrachtet führt das fortgeschrittene chronologische Alter potentieller Organspender zu einer Veränderung der lymphozitären Komposition residenter Immunzellen sowie zu einer erhöhten Immunogenität des renalen Spenderorgans. Dies führt zu einer erhöhten Immunantwort des Rezipienten gegen das Transplantat. Strategien zur Vorbehandlung älterer Organspender mit Senolytika sind daher vielversprechende Ansätze, um ein verbessertes Transplantatüberleben von ECD Organen zu erzielen.