Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and Angiotensin II Receptor Blocker in Cerebral Arteriogenesis

Abstract

Aim: This project aims 1) to investigate the role of angiotensin-converting enzyme in-hibitors (ACEis) and angiotensin II receptor blockers (ARBs) on cerebral arteriogenesis in vivo. 2) To investigate the pro-arteriogenic effects of ACEis and ARBs by examining a particular role of the bradykinin receptor (BDKRB) signaling in vitro. 3) To investigate the roles of ACEis and ARBs on nitric oxide-dependent endothelial function and leu-kocytic BDKRB mRNA expression in patients with cardiovascular disease (CVD). Methods: 1) A rat model of cerebral arteriogenesis (3-VO) was established. The diame-ter of the posterior cerebral artery (ØPCA) was assessed by using an angioarchitecture technique, and cerebrovascular reserve capacity (CVRC) was measured by using the laser Doppler flowmetry. 2) Murine heart endothelial cells (MHEC5-T) were treated with an ACEi or ARB alone, or in combination with a BDKRB antagonist. Cell proliferation and migration were analyzed. 3) 177 patients with CVD were divided into three groups (ACEi group, ARB group, non-ACEi/ARB group) according to their medication histo-ries. Plasma nitrite/nitrate (NOx) was measured by using the Griess reagent method, flow-mediated vasodilatation (FMD) was assessed by using a data analysis algorithm, carotid intima-media-thickness (IMT) was measured by using the B-mode ultrasound, and BDKRB mRNA expression levels in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were analyzed by using the quantitative polymerase chain reaction. Results: 1) ACEis significantly increased ØPCA and improved CVRC after 3-VO. 2) ACEis significantly promoted MHEC5-T cell proliferation, which was abolished by an-tagonists of BDKRBs. 3) Plasma NOx was significantly higher in the ACEi group than in the ARB group and non-ACEi/ARB group. mRNA expression level of BDKRB1 was significantly higher, but mRNA expression level of BDKRB2 was significantly lower in the ACEi group compared to the non-ACEi/ARB group. Conclusion: 1) ACEis stimulate cerebral arteriogenesis in vivo. 2) ACEis exert pro-arteriogenic effects via the BDKRB signaling pathway in vitro. 3). ACEis increase plasma NOx production and regulate BDKRB mRNA expression in PBMCs from pa-tients with CVD.

Zielsetzung: Das Ziel dieses Projekt ist: 1) die Rolle von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (ACEi) und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) auf die zerebrale Arteriogenese in vivo zu untersuchen. 2) Die Untersuchung einer pro-arteriogenen Wirkung von ACEi und ARB in vitro, mit funktioneller Analyse der Rolle der Bradykinin-Rezeptor (BDKRB)-Signalwirkung. 3) Die Untersuchung der Wirkung einer ACEi- und ARB-Gabe auf die Stickoxid-abhängige Endothelfunktion und die leukozytische BDKRB-mRNA-Expression von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE). Methoden: 1) Ein Rattenmodell der zerebralen Arteriogenese (3-VO) wurde etabliert. Der Durchmesser der Arteria cerebri posterior (ØPCA) wurde unter Verwendung einer Angioarchitekturtechnik bestimmt, und die zerebrovaskuläre Reservekapazität (CVRC) wurde unter Verwendung einer Laser-Doppler-Durchflussmetrie gemessen. 2) Murine Herz-Endothelzellen (MHEC5-T) wurden jeweils mit einem ACEi oder ARB allein oder in Kombination mit einem BDKRB-Antagonisten behandelt. Anschließend wurden Zellproliferation und Migration analysiert. 3) 177 Patienten mit HKE wurden entspre-chend ihrer Medikamentenanamnese in drei Gruppen (ACEi-Gruppe, ARB-Gruppe, Nicht-ACEi/ARB-Gruppe) aufgeteilt. Die Plasma Nitrit/Nitrat (NOx) Konzentration wurde mit der Griess-Reagenz-Methode gemessen und die Flußvermittelte Vasodilatation (FMD) mit einem Datenanalysealgorithmus bewertet. Die Karotis-Intima-Media-Dicke (IMT) wurde unter Verwendung eines B-Mode-Ultraschalls gemessen und die BDKRB-mRNA-Expressionsniveaus in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) unter Verwendung der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion analysiert. Ergebnisse: 1) ACEi erhöhte signifikant ØPCA und CVRC nach 3-VO. 2) ACEi förderte signifikant die MHEC5-T-Zellproliferation, welche durch die Gabe mit einem BDKRB-Antagonisten inhibiert werden konnte. 3) Die Plasma-NOx Konzentration war in der ACEi-Gruppe signifikant höher als in der ARB-Gruppe und der Nicht-ACEi/ARB-Gruppe. Die mRNA-Expression von BDKRB1 war in der ACEi-Gruppe signifikant hö-her, die mRNA-Expression von BDKRB2 jedoch signifikant niedriger als in der Nicht-ACEi/ARB-Gruppe. Schlussfolgerung: 1) ACEi stimuliert die zerebrale Arteriogenese in vivo. 2) ACEi übt in vitro eine pro-arteriogene Wirkungen über den BDKRB-Signalweg aus. 3) ACEi er-höht die Plasma-NOx Konzentration und moduliert BDKRB-Expression in PBMCs bei Patienten mit HKE.