Spinal cord injury-induced immune depression syndrome: the function of Natural Killer (NK) cells

Abstract

Spinal Cord Injury (SCI) leads to an interruption of the neural circuits impairing motor and sensory function below the lesion site. Additionally, SCI disrupts the immune system, resulting in the so-called Spinal cord injury- induced immune depression syndrome (SCI-IDS). The resulting immune suppression renders patients susceptible to infections in the postacute and chronic phases following SCI. After SCI, NK cells manifest a long-lasting sub-optimal performance contributing to a decreased effectiveness in the response against pathogens. This correlates with an increase in infection incidence. The aim of our research work was to characterize the quantitative and qualitative aspects of SCI-IDS in rodents and humans using immune phenotyping and function assays focusing on Natural Killer (NK) cells, a crucial player of the first line defence system against infectious agents. Using the experimental SCI contusion model at two different levels (T5 and T9), we tested whether lesion height and subsequent denervation of immune relevant organs would affect NK cell distribution, maturation, activation, migration and function in the potentially affected compartments. In our clinical trial, we were able to establish for the first time a direct link between spinal cord injury and depressed NK cell function. Through a novel flow cytometric methodology, we provided evidence that not only NK cell cytotoxicity is impaired but also their capacity to produce proinflammatory cytokines throughout the postacute and chronic phases. In conclusion, this work provides a deeper insight into the SCI-IDS. This includes a detailed analysis of cellular components of the syndrome, the examination of the role of lesion-height and contribution of lymphoid and hematopoietic tissue denervation on the performance of NK cells. These findings deliver both clinical and experimental evidence that SCI has a deep and long-lasting impact on NK cell distribution and function. This thesis provides further evidence for a strong link between the nervous and the immune system thereby advancing the existing knowledge in the field. Moreover, this work sheds light on the compromised state of the immune system defence arising following SCI, which creates a window for opportunistic pathogens. It ultimately paves the way for new research and therapeutic approaches targeting the immune system.

Eine Rückenmarkverletzung [SCI] führt zu einer Unterbrechung von neuralen Verbindungen im Körper. Dies resultiert in einer Beeinträchtigung des Bewegungsaparats und Empfindungen unterhalb der Lesion. Eine weitere Begleiterscheinung, der SCI, ist eine Minderung der Immunfunktion, was ein Immundepressionssyndrom zufolge hat. Diese Immundepression macht Patienten während der post-akuten und chronischen Phase nach der SCI anfällig für Infektionen. In dieser Doktorarbeit quantifiziere und charakterisiere ich die Immundepression nach Rückenmarkverletzung in Nagern und Menschen durch FACS- Analyse, Immunphenotypisierung und Immunfunktionsassays, wobei ich mich auf die natürlichen Killerzellen (NK) fokussiere. Nach einer SCI zeigen NK eine dauerhafte, unzureichende Funktionalität, was die Effizient der Immunabwehr mindert und eine höhere Infektionsrate nach sich zieht. Wir haben anhand eines Kontursionsmodells auf zwei verschiedenen Wirbelhöhen getestet, ob die Lesionshöhe und folgende Denervierung verschiedener Immunorgane die Verteilung, Entwicklung, Aktivierung, Migration und Funktion von NK in den potentiell betroffenen Regionen beeinflusst. In unserer klinischen Studie konnten wir zum ersten Mal eine Korrelation zwischen SCI und einer Funktionsbeeinträchtigung der NK nachweisen. Durch neue Methoden in der Durchflusszytometrie konnten wir beweisen, dass sowohl die Zytotxizität, als auch die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen durch NK, während der postakuten und chronischen Phasen, eingeschränkt ist. Zusammengefasst gibt diese These einen tieferen Einblick in die, durch Rückenmarkverletzung verursachte, Immundepression. Vorgestellt werden eine detaillierte Analyse der Zellkomponenten des Immundepressionssyndroms, der Einfluss der Lesionshöhe und der Anteil den lymphatisches und hämatopoietisches Gewebe auf die Funktionsfähigkeit von NK hat. Diese Ergebnisse belegen, dass SCI eine bedeutende und andauernde Wirkung auf die Verteilung und Funktion von NK hat. Es wird weiterhin geschlussfolgert, dass eine elementare Verbindung zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem besteht. Des Weiteren verdeutlicht diese These die entstehende Sicherheitslücke im Immunsystem, welche von opportunistischen Pathogenen ausgenutzt wird. Insgesamt glättet diese These damit den Weg für weitere Forschungen und neue therapeutische Möglichkeiten für das angeschlagene Immunsystem.