Electrosynthesis and Functionalization of Dehydroamino Acids and their Application in the Total Synthesis of Darobactin A

Abstract

The structural unique natural product darobactin A demonstrated a novel mode of action against drug-resistant Gram-negative bacteria. With the bismacrocyclized heptapeptide posing a promising lead structure, the total synthesis of this compound could enable the development of a new class of antibiotics. This work describes various synthetic approaches towards the key bond formation within its unique macrocycle, namely the construction of a β-hydroxytryptophan moiety and the formation of an unprecedented C‒C bond between the β-position of the lysine and the C6-position of a central indole moiety. The asymmetric construction of the β-hydroxytryptophan was demonstrated by development of a Sharpless asymmetric aminohydroxylation protocol. Construction of the C‒C bond was realized via the Heck-reaction of a 6-bromotryptophan and various dehydroalanine derivatives. Installation of the lysine side-chain was studied on a model substrate using a subsequent Heck reaction of Troc-allylamine with a brominated dehydroamino acid derivative. The extensive use of dehydroamino acids within this work and limited synthetic methods towards their synthesis inspired the development of an electrosynthesis by electrochemical, NaCl-mediated α-methoxylation of amino acids carbamates followed by Brønsted-acid catalyzed elimination of methanol. The method not only allowed the scalable, economic access of dehydroamino acids, but also the synthesis of novel 2-aminoproline and 2-aminopipecolic acids by cyclization of methoxylated lysine and ornithine derivatives, respectively. Dehydroamino acids pose a versatile synthetic handle for the functionalization of complex biomolecules and the synthesis of non-canonical amino acids. Hence, their functionalization towards the synthesis of L-quisqualic acid and highly substituted 2-pyrazoline amino acids was investigated. A powerful [2+3]-cycloaddition of diazo compounds and dehydroamino acids was demonstrated using DABCO as a nucleophilic catalyst.

Der strukturell einzigartige Naturstoff Darobactin A zeigt einen neuartigen Wirkmechanismus in seiner Aktivität gegen multirestente, Gram negative Bakterien. Das bismacrozyklisierte Heptapetid stellt eine vielversprechende Leitstruktur dar und die erfolgreiche Totalsynthese dieser Verbindung könn te zur Entwicklung einer neuen Antibiotika Klasse führen. Diese Arbeit beschreibt verschiedene Synthesewege zur Darstellung des zentralen Makrocyclus. Schlüsselschritte sind der Aufbau der β-Hydroxytryptophan Substruktur und die Knüpfung der anspruchsvoll en C‒C Bindung zwischen dem β-Kohlenstoff des Lysins und der C6 Position des zentralen Indols. Die enantioselektive Synthese des β-Hydroxytryptophans konnte durch die Entwicklung einer asymmetrischen Sharpless-Aminohydroxylierung erreicht werden. Die außergewöhnliche C‒C Bindung wurde durch die Heck-Reaktion eines 6-Bromotryptophans mit verschiedenen Dehydroalanin Derivaten verwirklicht. Anschließende Heck Reaktion mit Troc-Allylamin ermöglichte die Einführung der Lysin-Seitenkette an einem Modellsubstrat. Der intensive Einsatz von Dehydroaminosäuren und die Einschränkungen der verfügbaren Synthesemethoden führten zur Entwicklung einer neuen elektrochemischen Synthesemethode dieser Substratklasse. Die NaCl vermittelte α-Methoxylierung von Aminosäure Carbamaten gefolgt von der säurekatalysierten Eliminierung von Methanol ermöglichte den Zugang zu einer Vielzahl verschiedener Dehydroaminosäuren. Durch die beschriebene Methode konnten außerdem neue 2-Aminoprolin- und 2-Aminopipecolinsäure Derivate synthetisiert werden. Dehydroaminosäuren stellen einen wertvolles Motiv für die Funktionalisierung von komplexen Biomolekülen dar und ermöglichen die Synthese unnatürlicher Aminosäuren. Die potentielle Synthese des Excitotoxins L-Quisqualsäure mittels konjugierter Addition von 1,2,4-Oxadiazolidion, sowie die Herstellung neuartiger, hochsubstituierter 2-Pyrazolin Aminosäuren wurde n untersucht. Dabei stellte sich die Nukleophil katalysierte [2+3]-Cycloaddition von Diazoverbind ungen an Dehydroaminosäuren als wertvoller Zugang zu 2-Pyrazolin Aminosäuren heraus.