Risikofaktoren, Häufigkeit und Verlauf der Hämophagozytischen Lymphohistiozytose bei HIV-infizierten Patient:innen mit lymphoproliferativen Erkrankungen

Abstract

Hintergrund: Menschen, die mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert sind weisen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für lympho-proliferative Erkrankungen auf. Durch den breiten Einsatz der antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion ist die Inzidenz für die meisten lymphoproliferativen Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten deutlich zurückgegangen. Dennoch stellen diese Erkrankungen aktuell die häufigste HIV-assoziierte Todesursache bei HIV-positiven Menschen dar. Lymphoproliferative Erkrankungen können Auslöser einer Hämophagozytischen Lym-phohistiozytose (HLH) sein, einem lebensbedrohlichen Hyperinflammationssyndrom, das häufig als Sepsis fehlinterpretiert wird. Hierdurch verzögert sich eine adäquate Therapie, da die HLH oft gar nicht oder erst spät im klinischen Verlauf diagnostiziert wird. Im Rahmen der Behandlung von HIV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen beobachteten wir eine Häufung dieses Phänomens. Zielsetzung der Arbeit: Bestimmung der Häufigkeit, eventueller Risikofaktoren für das Entwickeln der HLH und den Verlauf der Erkrankung bei HIV-assoziierten lympho-proliferativen Erkrankungen. Methoden: Retrospektive, monozentrische Kohortenstudie. Alle erwachsenen HIV-positiven Patient:innen, die zwischen Oktober 2012 und Juli 2019 eine Therapie in unserer Klinik aufgrund einer bioptisch oder zytologisch gesicherten lymphoproliferativen Erkrankung begannen, wurden eingeschlossen. HLH-Patient:innen wurden mittels HLH-Kriterien und HScore identifiziert. Ergebnisse: In dieser HIV-positiven Kohorte zeigte sich bei sechs von 75 (8%) der Pa-tient:innen eine HLH als Erstmanifestation einer HIV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung oder wurde im Rahmen eines Rezidivs diagnostiziert. Drei der sechs HLH-Fälle hatten ein Hodgkin-Lymphom, drei hatten mit dem Humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation (p<0.01) zwischen der Diagnose einer HLH und einer Knochenmarkinfiltration durch die lymphoproliferativen Erkrankungen. Das Vorhandensein einer HLH war in einer multivariablen Analyse der Faktor, der am stärksten mit einem tödlichen Verlauf assoziiert war (HR: 5,09; 95%CI: 1,53 – 16,91 p=0.008). Fünf der sechs Patienten verstarben innerhalb der ersten 10 Monate nach Diagnosestellung. Schlussfolgerung: Eine HLH trat in unserer HIV-positiven Kohorte häufiger als in bislang beschriebenen HIV-negativen Kohorten auf und war mit einem sehr schlechten Verlauf assoziiert. Eine Knochenmarkinfiltration scheint ein Risikofaktor zu sein. Auffällig ist eine Häufung von HHV-8 assoziierten Lymphomen.

Background: Patients who are infected with the Human Immunodeficiency Virus (HIV) face an increased risk of lymphoproliferative diseases compared to the general population. Due to the widespread use of antiretroviral therapy for HIV infection, the incidence of most lymphoproliferative diseases has decreased significantly in recent decades. Nevertheless, these diseases are currently the most frequent HIV-associated cause of death in People living with HIV. Lymphoproliferative diseases are frequent triggers of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), a life-threatening hyperinflammatory syn-drome that is often misinterpreted as sepsis and thus not adequately treated and frequently not diagnosed at all or only late in the clinical course. In the context of the treatment of HIV-associated lymphoproliferative diseases, we often observed this phenomenon. Objective of the study: To determine the frequency, possible risk factors for the devel-opment of HLH and the course of the disease in HIV-associated lymphoproliferative disorders. Methods: Retrospective monocentric cohort study. All adult HIV-positive patients, who started therapy for biopsy- or cytologically confirmed lymphoproliferative disease between October 2012 and July 2019 at our hospital were included. HLH patients were identified by HLH criteria and HScore. Results: In this HIV-positive cohort, six out of 75 (8%) patients suffered from HLH as the first manifestation of lymphoproliferative disease or were diagnosed in the context of a relapse. Three of the six HLH cases each had Hodgkin's lymphoma and Human Herpes Virus 8 (HHV-8) associated lymphoproliferative disorders. There was a significant correlation (p<0.01) between the diagnosis of HLH and bone marrow infiltration of the disease. The presence of HLH was the factor most strongly associated with a fatal outcome in a multivariable analysis (HR: 5.09; 95%CI: 1.53 - 16.91 p=0.008). Five of the six patients died within the first 10 months after diagnosis. Conclusion: HLH occurred more frequently in this HIV-positive cohort than in the HIV-negative cohort described so far and was associated with an extremely poor outcome. Bone marrow infiltration seems to be a risk factor for the development of HLH. A noticeable feature is a substantial proportion of HHV-8-associated lymphomas.