Episodischer Gedächtnisabruf bei Patient*innen mit remittierter Depression beim Absetzen der Antidepressiva: eine randomisierte longitudinale fMRT-Studie

Abstract

Hintergrund: Schätzungen nach nimmt jede 50. Person weltweit täglich Antidepressiva (ADM) ein, Tendenz steigend. Die Pharmakotherapie stellt einen wichtigen Bestandteil zur Rezidivprophylaxe bei der Behandlung der Depression dar, doch über die Hälfte der Patient*innen setzen ihre ADM innerhalb der ersten sechs Monate wieder ab. Trotz der klinischen Relevanz ist die Studienlage über zugrundeliegende neuronale und kognitive Prozesse im Verlauf des Absetzens bisher spärlich. Ein häufiges Merkmal der Depression sind Defizite im episodischen Gedächtnis. Diese longitudinale, randomisierte Beobachtungsstudie hatte daher zum Ziel, das episodische Gedächtnis (EM) 1) bei Kontrollen und remittierten depressiven Patient*innen und 2) vor und nach dem Absetzen der ADM funktionell zu untersuchen. Methoden: 123 remittierte Patient*innen und 66 gematchte gesunde Kontrollen wurden in dieser Studie eingeschlossen. Es erfolgte eine stratifiziert randomisierte Zuteilung der Patient*innen in eine von zwei Gruppen, die über den Absetzzeitpunkt entschied. Zur Untersuchung des EM nutzten wir ein etabliertes assoziatives Gedächtnisparadigma im fMRT. Es erfolgte die Auswertung des Gedächtnisabrufs („Recall“). Ergebnisse: 98 Patient*innen (mittleres [SD] Alter 34,53 [11,05] Jahre, 78% Frauen) und 54 Kontrollen (mittleres [SD] Alter 34,26 [11,07] Jahre, 69% Frauen) wurden in die Querschnittsanalyse eingeschlossen. Patient*innen zeigten erhöhte Depressions- und Ängstlichkeitssymptome sowie ein größeres Hippocampus-Volumen im Vergleich zu den Kontrollen. Es zeigten sich keine Gruppenunterschiede im neuronalen Aktivitätsmuster. Die Absetzanalyse umfasste 79 Patient*innen (mittleres [SD] Alter: 34,9 [11,21] Jahren, 77% Frauen). Nach dem Absetzen wiesen Patient*innen eine signifikante Erhöhung der Depressions- und Ängstlichkeitssymptome auf. Zudem konnte im fMRT eine relative Aktivitätserhöhung des rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) (Brodmann-Areal 9, p=0,012) beobachtet werden, die nicht mit Werten der klinisch-psychologischen Diagnostik, der „Recall“ Performance oder ADM-Einnahmendauer korrelierte. Diskussion: Dies ist die erste fMRT-Studie, die das EM im Verlauf des Absetzens von ADM untersucht hat. Die Ergebnisse legen nahe, dass remittierte Patient*innen ohne ADM eine klinisch unterscheidbare Subgruppe im Vergleich zu akut depressiven und medikamentös behandelten remittierten Patient*innen darstellen, welche in zukünftigen Studien berücksichtigt werden sollten. Zudem könnte die erhöhte dlPFC- Aktivität die Rekrutierung kompensatorischer Netzwerke zur Aufrechterhaltung der kognitiven Leistung nach dem Verlust der pro-kognitiven ADM-Wirkung widerspiegeln. Weitere Studien sind nötig, die das EM sowie mögliche Mechanismen der kompensatorischen präfrontalen Hyperaktivierung untersuchen. Insbesondere gilt es vermeintliche Effekte der Remission, ADM-Therapie und -Diskontinuation auf HC- Volumen und HC-abhängige Gedächtnisfunktionen zu untersuchen.

Objective: One in 50 people worldwide is taking antidepressants (ADM) daily, and the number is growing. Although ADM treatment is an important component of relapse prevention in the treatment of depression, over half of the patients discontinue their ADM prematurely within the first 6 months. Despite their clinical importance, cognitive and neural processes engaged by discontinuation have attracted scant attention. As episodic memory deficits are a prominent feature of major depressive disorder, this longitudinal observational randomized study aims at examining episodic memory recall 1) between healthy controls and remitted patients with depression and 2) before and after antidepressant discontinuation. Methods: 123 remitted patients and 66 matched healthy never-depressed controls were included in the study. Patients were randomly assigned to one of two groups which determined the timepoint of discontinuation. Episodic memory was assessed by using an established associative face-profession fMRI paradigm. In our analyzes, we focused on episodic memory recall. Results: 98 patients (mean [SD] age 34.53 [11.05] years, 78% women) and 54 controls (mean [SD] age 34.26 [11.07] years, 69% women) were included in the cross- sectional analysis. Patients showed higher scores of depression and anxiety symptoms and a larger hippocampus volume. Neural activity in patients did not differ from controls. 79 patients (mean [SD] age: 34.9 [11.21] years, 77% women) were then included in the longitudinal discontinuation analysis. After ADM discontinuation, anxiety and depression scores significantly increased. Patients who discontinued showed a relative activation in the right dorsolateral prefrontal cortex (Brodmann area 9, p=0.012). This increase was not correlated with psychometric scores, recall performance or prior ADM use. Conclusions: This is the first fMRI study to examine episodic memory in the course of antidepressant discontinuation. Our results indicate that unmedicated remitted patients pose as a clinically distinct subgroup compared to acutely depressed and medicated remitted patients. This should be of consideration in future studies. On top, increased activity in the dorsolateral prefrontal cortex after discontinuation may reflect the recruitment of compensatory networks to maintain performance after the loss of cognition-enhancing effects of ADM. Future studies are necessary to further investigate episodic memory and mechanisms of compensatory prefrontal hyperactivation with a particular focus on possible effects of remission, (long-term) ADM treatment and ADM discontinuation on HC volume and HC-dependent memory.